【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
【技术保护点】
1.一种核酸，编码Claudin 18.2T细胞抗原偶联物(TAC)多肽，所述核酸包含：
2.根据权利要求1所述的核酸，其中所述第一多核苷酸、所述第二多核苷酸和所述第三多核苷酸依次排列。
3.根据权利要求1或2所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(DARPin)多肽、单链可变片段(scFv)、单结构域抗体、双抗体、亲和体、adnectin、affilin、phylomer、fynomer、affimer、肽适配体、knottin、centyrin、anticalin或纳米抗体。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(DARPin)多肽、单链可变片段(scFv)或纳米抗体。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域是纳米抗体。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域包含来源于选自IMAB362(
7.根据权利要求1-6中任一项所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域包含与IMAB362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14A、EPR 19202或aGC182的抗原结合结构域的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域的CDR序列与IMAB362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14A、EPR 19202或aGC182的氨基酸序列的CDR序列具有100％同一性。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的核酸，其中所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域的CDR序列与IMAB362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14A、EPR 19202或aGC182的氨基酸序列的CDR序列具有100％同一性，并且所述结合Claudin 18.2的抗原结合结构域的非CDR序列与IMAB362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14A、EPR 19202或aGC182的氨基酸序列的非CDR序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含SEQID NO:57(Claudin 18.2纳米抗体1Kabat CDR1)的CDR1、包含SEQ ID NO:58(Claudin 18.2纳米抗体1Kabat CDR2)的CDR2以及包含SEQ ID NO:59(Claudin 18.2纳米抗体1KabatCDR3)的CDR3的抗原结合结构域。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含SEQID NO:60(Claudin 18.2纳米抗体1IMGT CDR1)的CDR1、包含SEQ ID NO:61(Claudin 18.2纳米抗体1IMGT CDR2)的CDR2以及包含SEQ ID NO:62(Claudin 18.2纳米抗体1IMGT CDR3)的CDR3的抗原结合结构域。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码与SEQ IDNO:55(Claudin 18.2纳米抗体1)具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的抗原结合结构域。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含SEQID NO:57(Claudin 18.2纳米抗体2Kabat CDR1)的CDR1、包含SEQ ID NO:63(Claudin 18.2纳米抗体2Kabat CDR2)的CDR2以及包含SEQ ID NO:59(Claudin 18.2纳米抗体2KabatCDR3)的CDR3的抗原结合结构域。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含SEQID NO:64(Claudin 18.2纳米抗体2IMGT CDR1)的CDR1、包含SEQ ID NO:65(Claudi...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种核酸，编码claudin 18.2t细胞抗原偶联物(tac)多肽，所述核酸包含：
2.根据权利要求1所述的核酸，其中所述第一多核苷酸、所述第二多核苷酸和所述第三多核苷酸依次排列。
3.根据权利要求1或2所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(darpin)多肽、单链可变片段(scfv)、单结构域抗体、双抗体、亲和体、adnectin、affilin、phylomer、fynomer、affimer、肽适配体、knottin、centyrin、anticalin或纳米抗体。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(darpin)多肽、单链可变片段(scfv)或纳米抗体。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域是纳米抗体。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域包含来源于选自imab362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14a、epr 19202和agc182的抗体的抗原结合结构域。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域包含与imab362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14a、epr 19202或agc182的抗原结合结构域的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域的cdr序列与imab362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14a、epr 19202或agc182的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的核酸，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域的cdr序列与imab362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14a、epr 19202或agc182的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性，并且所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域的非cdr序列与imab362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14a、epr 19202或agc182的氨基酸序列的非cdr序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含seqid no:57(claudin 18.2纳米抗体1kabat cdr1)的cdr1、包含seq id no:58(claudin 18.2纳米抗体1kabat cdr2)的cdr2以及包含seq id no:59(claudin 18.2纳米抗体1kabatcdr3)的cdr3的抗原结合结构域。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含seqid no:60(claudin 18.2纳米抗体1imgt cdr1)的cdr1、包含seq id no:61(claudin 18.2纳米抗体1imgt cdr2)的cdr2以及包含seq id no:62(claudin 18.2纳米抗体1imgt cdr3)的cdr3的抗原结合结构域。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码与seq idno:55(claudin 18.2纳米抗体1)具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的抗原结合结构域。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含seqid no:57(claudin 18.2纳米抗体2kabat cdr1)的cdr1、包含seq id no:63(claudin 18.2纳米抗体2kabat cdr2)的cdr2以及包含seq id no:59(claudin 18.2纳米抗体2kabatcdr3)的cdr3的抗原结合结构域。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码含有包含seqid no:64(claudin 18.2纳米抗体2imgt cdr1)的cdr1、包含seq id no:65(claudin 18.2纳米抗体2imgt cdr2)的cdr2以及包含seq id no:62(claudin 18.2纳米抗体2imgt cdr3)的cdr3的抗原结合结构域。
15.根据权利要求1-9、13或14中任一项所述的核酸，其中所述第一多核苷酸编码与seqid no:56(claudin 18.2纳米抗体2)具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的抗原结合结构域。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的核酸，其中所述与tcr复合物缔合的蛋白是cd3蛋白。
17.根据权利要求16所述的核酸，其中所述cd3蛋白是cd3γ蛋白、cd3δ蛋白和/或cd3ε蛋白。在一些实施方案中，所述cd3蛋白是cd3ε蛋白。
18.根据权利要求17所述的核酸，其中所述cd3蛋白是cd3ε蛋白。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(darpin)多肽、单链可变片段(scfv)、单结构域抗体、双抗体、亲和体、adnectin、affilin、phylomer、fynomer、affimer、肽适配体、knottin、centyrin、anticalin或纳米抗体。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域来源于选自ucht1 okt3、f6a和l2k的抗体。
21.根据权利要求20所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域是ucht1抗原结合结构域。
22.根据权利要求21所述的核酸，其中所述ucht1抗原结合结构域是ucht1的scfv。
23.根据权利要求21或22所述的核酸，其中所述ucht1抗原结合结构域在对应于seq idno:8的氨基酸182的位置处包含y到t的突变(y182t)。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的核酸，其中所述ucht1抗原结合结构域包含ucht1的人源化变体(huucht1)。
25.根据权利要求24所述的核酸，其中所述ucht1抗原结合结构域包含在对应于seq idno:34的氨基酸177的位置处包含y到t的突变的ucht1的人源化变体(huucht1(y177t))。
26.根据权利要求21-25中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域包含与seq id no:8(ucht1)、seq id no:44(ucht1(y182t))、seq idno:34(huucht1)或seq id no:36(huucht1(y177t))具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:8(ucht1)、seq id no:44(ucht1(y182t))、seqid no:34(huucht1)或seq id no:36(huucht1(y177t))的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:8(ucht1)、seq id no:44(ucht1(y182t))、seqid no:34(huucht1)或seq id no:36(huucht1(y177t))的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性，并且所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的非cdr序列与seq idno:8(ucht1)、seq id no:44(ucht1(y182t))、seq id no:34(huucht1)或seq id no:36(huucht1(y177t))的氨基酸序列的非cdr序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
29.根据权利要求20所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域是okt3抗原结合结构域。
30.根据权利要求29所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域包含与seq id no:16(okt3)具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
31.根据权利要求29或30所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:16(okt3)的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:16(okt3)的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性，并且所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的非cdr序列与seq id no:16(okt3)的氨基酸序列的非cdr序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
33.根据权利要求20所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域是f6a抗原结合结构域。
34.根据权利要求33所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域包含与seq id no:18(f6a)具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
35.根据权利要求33或34所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:18(f6a)的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:16(okt3)的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性，并且所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的非cdr序列与seq id no:18(f6a)的氨基酸序列的非cdr序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
37.根据权利要求20所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域是l2k抗原结合结构域。
38.根据权利要求37所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域包含与seq id no:20(l2k)具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
39.根据权利要求37或38所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:20(l2k)的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的核酸，其中所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的cdr序列与seq id no:16(okt3)的氨基酸序列的cdr序列具有100％同一性，并且所述结合与tcr复合物缔合的蛋白的抗原结合结构域的非cdr序列与seq id no:20(l2k)的氨基酸序列的非cdr序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的核酸，其中所述跨膜结构域是cd4跨膜结构域，并且所述胞质结构域是cd4胞质结构域。
42.根据权利要求41所述的核酸，其中所述跨膜结构域和所述胞质结构域包含与seqid no:12(cd4跨膜和胞质结构域)的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的核酸，其中所述跨膜结构域是cd8跨膜结构域，并且所述胞质结构域是cd8胞质结构域。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的核酸，其中所述由(a)编码的组分和所述由(c)编码的组分与所述由(b)编码的组分融合。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的核酸，其中所述由(b)编码的组分和所述由(c)编码的组分与所述由(a)编码的组分融合。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的核酸，其中至少一种接头将所述由(a)编码的组分连接到所述由(b)编码的组分。
47.根据权利要求46所述的核酸，其中所述至少一种接头是富含甘氨酸和/或丝氨酸的接头、大蛋白结构域、长螺旋结构或短螺旋结构。
48.根据权利要求46或47所述的核酸，其中所述至少一种接头包含与seq id no:6(基于(g4s)4的接头)、seq id no:10(基于g4s的接头)、seq id no:14(基于cd4的接头)、seqid no:22(短螺旋连接头)、seq id no:24(长螺旋连接头)、seq id no:26(大结构域连接头)、seq id no:41(柔性连接头)、seq id no:45(g4s柔性接头)或seq id no:46(g4s3柔性接头)的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的核酸，其中所述核酸序列不编码共刺激结构域。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的核酸，其中所述核酸序列不编码激活结构域。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的核酸，其中所述核酸序列还编码前导序列。
52.根据权利要求51所述的核酸，其中所述前导序列包含与seq id no:2(muigg前导)、seq id no:38(huigg前导)或seq id no:40(hucd8a前导)的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
53.一种核酸，编码claudin 18.2-tac多肽，其中所述核酸包含与seq id no:66、seqid no:68、seq id no:70、seq id no:72、seq id no:74或seq id no:75的核酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的序列。
54.根据权利要求53所述的核酸，其中所述claudin 18.2-tac包含与seq id no:67、seq id no:69、seq id no:71或seq id no:73的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
55.一种表达载体，包含权利要求1-54中任一项所述的核酸。
56.根据权利要求55所述的表达载体，还包含在哺乳动物细胞中有功能的启动子。
57.根据权利要求55或56所述的表达载体，其中所述表达载体是慢病毒载体。
58.根据权利要求57所述的表达载体，其中所述慢病毒载体是vsv-g假型慢病毒。
59.根据权利要求57或58所述的表达载体，其中所述表达载体是γ逆转录病毒载体。
60.根据权利要求59所述的表达载体，其中所述γ逆转录病毒载体是galv假型γ-逆转录病毒。
61.一种claudin 18.2t细胞抗原偶联物(tac)多肽，包含：
62.根据权利要求61所述的claudin 18.2-tac多肽，其中所述第一多核苷酸、所述第二多核苷酸和所述第三多核苷酸依次排列。
63.根据权利要求61或62所述的claudin 18.2-tac多肽，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(darpin)多肽、单链可变片段(scfv)、单结构域抗体、双抗体、亲和体、adnectin、affilin、phylomer、fynomer、affimer、肽适配体、knottin、centyrin、anticalin或纳米抗体。
64.根据权利要求63所述的claudin 18.2-tac多肽，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域是设计的锚蛋白重复(darpin)多肽、单链可变片段(scfv)或纳米抗体。
65.根据权利要求63或64所述的claudin 18.2-tac多肽，其中所述结合claudin 18.2的抗原结合结构域是纳米抗体。
66.根据权利要求61-65中任一项所述的claudin 18.2-tac多肽，其中所述结合claudin18.2的抗原结合结构域包含来源于选自imab362(claudiximab、佐妥昔单抗)、43-14a、epr 19202和agc182的抗体的抗原结合结构域。
67.根据权利要求61-66中任一项所述的cl...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德里斯·巴德，克里斯托弗·W·赫尔森，菲尔伯特·叶，塔尼亚·班纳塔，王凌，
申请(专利权)人：特拉姆维拉免疫美国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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