用于延时和控制释放药物活性成分的微粒口服盖仑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于延时和控制释放活性成分的微粒系统，其中所述的活性成分在体内的吸收窗基本限于胃肠道的上部，该系统规定用于口服给药。本发明专利技术的目的是提供一种借助“时间依赖”和“ｐＨ依赖”释放的双重机理来确保活性成分可靠释放的系统。为实现此目的，本发明专利技术提供了一种多微囊口服盖仑制剂，其经过设计以保证疗效，其中活性成分的释放受双释放触发机理控制、即“时间触发”和“ｐＨ触发”机理。本发明专利技术的系统由含有活性成分核的微囊（２００－６００μｍ）组成，所述的活性成分核由含有亲水性聚合物Ａ（Ｅｕｄｒａｄｉｇｉｔ↑［＊］Ｌ）和疏水性化合物Ｂ（植物蜡、熔点＝４０－９０℃）的膜（最多占４０ｗｔ％）包覆，Ｂ／Ａ为０．２到１．５。这些微囊具有如下的体外溶解特性：在ｐＨ恒定１．４的条件下，可观察到具有１到５小时的延迟期，随后释放活性成分，且从ｐＨ１．４变化成ｐＨ６．８导致活性成分在体外没有延迟期地释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于延时和控制释放一种或多种活性成分AP的微粒系统领域，旨在用于口服给药。
技术介绍
本专利技术中所指的活性成分是那些吸收作用基本限于结肠上游的胃肠道上部(回肠结上游)，并且代表了大部分药物活性的成分。更确切地说，本专利技术涉及用于延时和控制释放的微粒盖仑制剂，其中控释阶段通过双重机理而被确实无误地触发在胃里停留一段时间之后触发的“时间依赖性”释放，和当颗粒进入小肠时由于PH变化而触发的“PH依赖性”释放，这种“PH依赖性”释放没有延迟期。本专利技术的微粒是含有至少一种活性成分(AP)-不包括培哚普利-的微囊，其粒径为100到1200微米，并各自被包上薄膜，从而允许活性成分的延时和控制释放。用于活性成分的延时和控制释放的系统在需要时特别有用，出于时间生物学的原因，需要活性成分在每天的确切时间被“生物吸收”，以便与昼夜节律周期合拍。这种方式适于癌症或高血压的治疗，抗炎药物的给药或糖尿病治疗中对血糖的调节。例如，使活性成分在一大清早被生物吸收，以便确保患者醒来时已经得到治疗，而不必强迫他过早醒来，这将是有利的。为此，患者在例如每天晚餐之后摄取盖仑制剂系统，就能够延时释放活性成分。然而，药剂师承担的首要原则是确保处方药物能够被患者吸收。因此，就延时释放剂型来说，完全保证活性成分在规定的时间释放以便得到治疗效果是最关键的。现在，人们必须注意到，延时释放剂型不能完全确保活性成分在指定的时间后释放。在这种释放对患者来说非常致命时，例如在心血管疾病或糖尿病的治疗中，这个问题将变得非常严重。事实上，用肠衣聚合物层包衣活性成分可以方便地获得延时释放剂型，所述的肠衣聚合物例如是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITL。这类肠衣已知在胃的酸性PH条件下具有低的渗透性，并且当PH增加到接近于小肠中主要的PH值时溶解，从而释放活性成分。然而，胃PH条件和胃排空时间的个体内和个体间差异不能确保活性成分在给定的时间后能够被释放出来。单纯的“时间依赖性”延时释放系统，即，在胃肠道停留一定时间之后触发活性成分的释放系统，是不能令人满意的。事实上，由于胃停留时间的个体内和个体间的差异，活性成分可能是在其过了吸收窗之后才得以释放，而对于大部分活性成分来说，最佳吸收窗位于胃肠道的上部。因此生物吸收度可能非常低，甚至是零。因此，用于延时和控制释放活性成分的盖仑制剂特别有利，其可以借助活性成分释放双重触发机理来确保活性成分的释放在胃中经过一段受控时间之后触发“时间依赖”释放，无需PH变化，和当盖仑制剂剂型进入肠时通过PH增加而触发“PH依赖”释放。这两种活性成分释放触发因素，以连续的方式，使得盖仑制剂系统在使用时具有高度的可靠性。因此能够在预设的延迟期之后保证活性成分的释放，即使PH的变化没有作为触发机制介入，即，即使盖仑制剂没有从胃进入肠。为使活性成分吸收的个体间差异最小化，必须考虑人的胃肠道的生理条件来调整活性成分释放进入胃之前的延迟期。根据Davis等人的J.ofControlled Release，2，27-38(1985)的公知结果，制剂的胃停留时间是及其不定的，约为0.5到10小时。因此，使用盖仑制剂是特别有利的，其在规定的0.5-10小时时限内的恒定延迟期之后将活性成分释放入胃中，以使药物作用时间在不同的个体中是相同的，甚至对相同个体而言的某日与往后的日子也是相同的。此外，为优化吸收主要限于胃肠道上部的活性成分的生物利用度，如果“PH依赖”释放入肠是在没有延迟期限的前提下进行，其将是有利的，因为反之则活性成分将不能在其吸收窗内释放，结果是患者得不到治疗。这种系统的另一个独特优点是，通过将其与用于立即释放活性成分的盖仑制剂混合，或者通过将其与另一种用于延时和控制释放活性成分的盖仑制剂混合，将呈现若干个活性成分释放波(一种活性成分或若干种相同或不同的活性成分)的释放特征，或者通过适当调整不同的分数来确保恒定的活性成分血浆浓度水平。另一优点是，延时和控制释放剂型由多个直径低于2000微米的微囊组成。事实上，这种剂型是将活性成分的给药剂量分散在大量的微囊中(对500mg剂量来说通常是10,000个)，因此具有下列内在优点●微囊在胃肠道上部的停留时间得以延长，从而增加了活性成分经过吸收窗的时间并且由此最大化活性成分的生物利用度。●使用具有不同的延时和控制释放特征的微囊混合物，可以产生显示若干释放波的释放特征，或通过适当调节不同分数，确保活性成分恒定血浆浓度水平的释放特征。●由于在这种情形下，发生在大量微粒数目上的排空具有统计学上更多的可重现性，因此降低了对胃排空可变性的敏感性。●避免了使组织与高剂量的活性成分接触--剂量堆积。每个微囊实际仅含有很少量的活性成分。这消除了由于侵蚀性活性成分的局部浓度过量造成组织损伤的风险。●在这些“多微囊”系统中可以将含有一种或多种活性成分的数种盖仑制剂(立即释放和/或延时释放和/或延缓释放)合并。●这些微囊可以以小药囊、胶囊或片剂的形式存在。如果活性成分剂量较高(500mg或更高)，单片剂型太大以至于不容易吞服。因而，具有用于活性成分延时和控制释放的微粒剂型是特别有价值的，本领域的技术人员可以按崩解片或小药囊来配制。最后，还需要包在微囊外的包衣膜是薄的。事实上，厚的包衣会造成如下数个不利的后果(a)盖仑制剂中的赋形剂的质量分数太大，使得药物的质量太大以至于不容易吞服，因此最后造成危害治疗成功的顺应性问题；和 (b)微囊需要花费非常长的时间来制造。总之，用于活性成分延时和控制释放的微粒口服盖仑制剂将因此而特别有价值，其同时具有下列特性●活性成分的释放可以分两条途径触发●当颗粒在胃中的停留时间超过5小时，通过依赖于时间来释放，也称为“时间依赖”释放；●通过依赖于PH的改变来释放，也称为“PH依赖”释放，这种释放当系统进入肠并且PH增加时便立即开始而没有延迟期；这两种活性成分释放因素，以连续的方式，保证活性成分在预设的延迟期之后释放，即便PH变化没有作为触发机制介入；●由多个包覆活性成分的小微囊组成；以及●限制了包衣用赋形剂的质量分数。活性成分的延时或控制释放已经成为很多研究的主题。PCT专利申请WO-A-96/11675描述了用于医疗和/或营养的活性成分口服给药的微囊，其粒径小于或等于1000μm。这些微囊由用包衣材料包衣的颗粒组成，其中所述的包衣材料由成膜聚合物衍生物(乙基纤维素)、疏水增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂和/或滑润剂(硬脂酸镁)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮PVP)组成。这些微囊的特征还在于它们能够在小肠中长时间停留(至少5小时)，因而允许活性成分在较长时期内得到吸收，该时期长于活性成分在小肠中的天然运转时间。上述专利申请中的微囊不能提供针对“时间依赖型”和“PH依赖型”触发活性成分的延时和控制释放的特别问题的解决方案。专利申请FR-A-00 14876描述了用于治疗II型糖尿病的药物，该药物中含有数千粒抗高血糖微囊(二甲双胍)，每个微囊由含有至少一种抗高血糖物质的内核和包在核上的包衣膜(例如硬脂酸和乙基纤维素)组成，包衣膜允许抗高血糖药在体内延时释放。这些微囊的粒径为50到1000μm。上述专利申请FR-A-00 14876中没有指出如何获得具有“时间依赖型”和“P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微粒口服盖仑制剂，用于延时和控制释放至少一种活性成分－不包括培哚普利－这种活性成分具有基本限于胃肠道上部的体内吸收窗，所述的剂型经过设计，通过保证其在体内吸收而保证其疗效，其特征在于－活性成分的释放受两种不同触发机理控制，一种基于ＰＨ变化且一种允许在胃中经过预设的停留时间后释放活性成分，－其体外的溶解行为（按照欧洲药典第三版，标题为“固体口服剂型的溶解测试”中所示的内容测定：在ＳＩＮＫ条件下进行Ⅱ型溶解试验，保持在３７℃且在１００ｒｐｍ下搅拌）如下：－在１．４恒定ＰＨ下，溶解特征包括具有小于或等于５小时期限的延迟期，－在延迟期中，从ＰＨ１．４变化至ＰＨ６．８导致无延迟期的释放阶段开始；其中溶解特征包括１到５小时持续时间的延迟期；其中，该剂型包含“储库”微囊，所述的“储库”微囊含有至少一种活性成分－不包括培哚普利－这些微囊为下述类型：◆由活性成分的颗粒组成，各颗粒至少包覆一层膜，这种包覆膜由复合材料组成，所述的复合材料：○含有：.至少一种亲水性聚合物Ａ，其带有在中性ＰＨ下离子化的基团，.和至少一种疏水性化合物Ｂ；○且所占的质量分数（％按重量计，基于微囊的总重量）≤４０％；◆并且直径低于２０００微米，这些微囊的包覆膜由基于Ａ和Ｂ的合成物组成，其中：重量比Ｂ／Ａ为０．４５到１．０，且疏水性化合物Ｂ选自在固态时结晶的产物，并且熔点Ｔ↓［ｆＢ］≥４０℃。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦莱丽勒格朗，卡特琳卡斯唐，雷米梅吕埃克斯，热拉尔苏拉，
申请(专利权)人：弗拉梅技术公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]