【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药领域，具体涉及一种高度稳定的尼可地尔组合物及其制备方法。
技术介绍
1、尼可地尔是用于治疗心绞痛的药物。尼可地尔片作为首个用于临床的钾离子通道开放剂，在两项大型临床研究[iona(尼可地尔在心绞痛治疗中的作用)和jcad(日本冠心病研究)]中被证实可以显著减少全因死亡，减少心血管事件，改善心绞痛患者的长期预后，是心绞痛治疗的全新选择。
2、由于尼可地尔为硝酸酯类化合物，在湿热条件下易降解，使得尼可地尔在常规制剂中极其不稳定，因此，尼可地尔原料药或者制剂在制备或者储存过程中要避免接触高温和高湿，且目前市面上的尼可地尔片剂在包装上均需额外加入干燥剂，通过控制水分来减缓尼可地尔片的降解速率。国家药品监督管理局2017年10月12日将chugaipharmaceutical co.,ltd.持有的原研进口尼可地尔片商品名：sigmart 5mg规格列为参比制剂，其包装方式采用了枕式包装(铝塑泡罩+干燥剂+防潮袋)，其包装存在两种缺陷：一是包装方式比较复杂，增加了干燥剂的使用，提高了生产成本，不利于商业化生产。二是枕式包装一旦拆开，干燥剂防潮效果失效，长时间放置容易影响产品的稳定性，影响产品的质量。
3、专利cn85109190a(日本原研厂家在中国的专利)公开了一种制备含有尼可地尔座位活性成分的稳定药物制剂的方法。这种稳定的制剂是通过将尼可地尔、一种或多种精细粉碎的糖类和一种或多种粉末状有机酸混合生产的。这种精细粉碎的糖类要求平均粒度不大于10μm，该专利虽然能在一定程度上提高药物的稳定性，但是其
4、专利cn115429763a公开了一种尼可地尔片及及其制备方法，该种方法通过将尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥，干燥后的水份含量需低于0.5％，该种方法能够在一定程度上提高产品的稳定性，但是采用冷冻真空干燥方法干燥时间长且步骤繁琐，干燥后的片需在真空干燥箱中完成封装，加大了生产的难度，不利于商业化生产。
5、专利cn115317456a公开了一种尼可地尔组合物及制备方法，组合物包括尼可地尔、羧甲基纤维素碱金属盐、乳糖、十二烷基硫酸钠、氢化植物油，通过湿法制粒工艺进行样品制备，并将制备的湿颗粒通过流化床干燥，再雾化加入氢化植物油溶液并干燥、整粒、总混和压片，该专利的优势是能提高产品的稳定性，并避免特殊包装形式和包装设备，使用常规铝铝泡罩包装即可，但生产工艺复杂，生产周期长，且加入了特殊辅料，生产周期及直接材料成本均较高，不适合商业化生产。
6、专利cn115282123 a公开了一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，这种方法是将高级醇研磨为高级醇混合粉末通过直接压片法制成尼可地尔制剂，这种方法虽然能在一定程度上提高药物的稳定性，但是包装方式还是需要额外的干燥剂和防潮袋。且稳定剂十八醇和填充剂的粒度控制太精细，难以产业化，且生产过程中研磨、过筛、混合、直压等过程产尘很大，不利于生产劳动者保护，不适合商业化生产。
7、因此，提高商业化尼可地尔片的稳定性，简化包装方式和生产工艺，是目前尼可地尔制剂亟需解决的问题。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案。
2、第一方面，本专利技术提供一种组合物。
3、一种组合物，其包括：组分a、稳定剂和其他药学上可接受的辅料；所述组分a为活性成分，或者选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种与活性成分的混合物；所述活性成分为尼可地尔或其药学上可接受的盐；所述稳定剂为聚乙二醇。
4、在一些实施例中，所述组合物为片剂，所述组合物的制备方法包括：将稳定剂用溶剂溶解，得到稳定剂溶液，然后将组分a和稳定剂溶液采用流化床进行制粒，再与其他药学上可接受的辅料混合，压片，得到所述组合物。
5、在一些实施例中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿或丙酮等中的一种或多种。
6、在一些实施例中，所述聚乙二醇的分子量≥1000。在一些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为1000-10000。在一些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为3000-8000。在一些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为3000-5000。在一些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为4000。采用本专利技术所提供的分子量的聚乙二醇更有利于提高所得组合物的稳定性，其中优选聚乙二醇的分子量为1000-8000。在一些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500或10000。
7、在一些实施例中，所述其他药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
8、在一些实施例中，所述组分a为活性成分，所述其他药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。在一些实施例中，所述组分a为填充剂、崩解剂与活性成分的混合物，所述其他药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。
9、在一些实施例中，所述其他药学上可接受的辅料中的填充剂或所述组分a中的填充剂分别独立选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、玉米淀粉、蔗糖和磷酸氢钙中的至少一种。在一些实施例中，所述其他药学上可接受的辅料中的填充剂为甘露醇。在一些实施例中，所述组分a中的填充剂为乳糖。
10、在一些实施例中，所述其他药学上可接受的辅料中的崩解剂或所述组分a中的崩解剂分别独立选自羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤素中的至少一种。在一些实施例中，所述组分a中的崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
11、在一些实施例中，所述其他药学上可接受的辅料中的润滑剂或所述组分a中的润滑剂分别独立选自硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种。
12、在一些实施例中，以所述组合物的总质量计算，所述活性成分的含量为5.0wt％～10.0wt％。
13、在一些实施例中，以所述组合物的总质量计算，所述聚乙二醇的含量为0.5wt％～5.0wt％。
14、在一些实施例中，以所述组合物的总质量计算，所述其他药学上可接受的辅料中的填充剂的含量为30.0wt％-90.0wt％。在一些实施例中，以所述组合物的总质量计算，所述其他药学上可接受的辅料中的填充剂的含量为30.0wt％、31.0wt％、31.5wt％、32.0wt％、32.5wt％、33.0wt％、33.5wt％、34.0wt％、34.5wt％、35.0wt％、35.5wt％、36.0wt％、36.5wt％、37.0wt％、37.5wt％、38.0wt％、38.5wt％、39.0wt％、40.0wt％、41.0wt％、42.0wt％、45.0wt％、50.0wt％、55.0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包括：组分A、稳定剂和其他药学上可接受的辅料；所述组分A为活性成分，或者选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种与活性成分的混合物；所述活性成分为尼可地尔或其药学上可接受的盐；所述稳定剂为聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物为片剂，所述组合物的制备方法包括：将稳定剂用溶剂溶解，得到稳定剂溶液，然后将组分A和稳定剂溶液采用流化床进行制粒，再与其他药学上可接受的辅料混合，压片，得到所述组合物；
3.根据权利要求1-2任一项所述的组合物，所述聚乙二醇的分子量≥1000；或者
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，所述其他药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种；和/或
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，以所述组合物的总质量计算，所述活性成分的含量为5.0wt％～10.0wt％；和/或
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其包括：组分A、聚乙二醇和其他药学上可接受的辅料；所述组分A为活性成分；所述活性成分为尼可地尔或其药学上可接受的盐；所述其他药学上可接受的辅料
7.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其包括：组分A、聚乙二醇和其他药学上可接受的辅料；所述组分A为选自填充剂和崩解剂中的至少一种与活性成分的混合物；所述活性成分为尼可地尔或其药学上可接受的盐；所述其他药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂；所述组分A中的填充剂为乳糖、玉米淀粉或甘露醇中的至少一种；所述组分A中的崩解剂为交联羧甲纤维素钠；所述其他药学上可接受的填充剂为乳糖、玉米淀粉或甘露醇中的至少一种；所述其他药学上可接受的辅料中的润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；以所述组合物的总质量计算，所述活性成分的含量为5.0wt％～10.0wt％；所述聚乙二醇的含量为0.5wt％-5.0wt％；所述组分A中的填充剂的含量为30.0wt％-50.0wt％；所述组分A中的崩解剂的含量为2.0wt％-5.0wt％；所述其他药学上可接受的填充剂的含量为30.0wt％-40.0wt％；所述其他药学上可接受的润滑剂的含量为0.5wt％～5.0wt％。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述组合物的方法，其包括：
9.根据权利要求8所述的方法，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿或丙酮等中的一种或多种。
10.根据权利要求8-9任一项所述的方法，所述步骤(2)的制粒包括将组分A的温度控制在25℃-40℃，通过底喷、顶喷或者侧喷雾化加入步骤(1)所得聚乙二醇溶液，干燥，整粒；或者
...【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包括：组分a、稳定剂和其他药学上可接受的辅料；所述组分a为活性成分，或者选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种与活性成分的混合物；所述活性成分为尼可地尔或其药学上可接受的盐；所述稳定剂为聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物为片剂，所述组合物的制备方法包括：将稳定剂用溶剂溶解，得到稳定剂溶液，然后将组分a和稳定剂溶液采用流化床进行制粒，再与其他药学上可接受的辅料混合，压片，得到所述组合物；
3.根据权利要求1-2任一项所述的组合物，所述聚乙二醇的分子量≥1000；或者
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，所述其他药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种；和/或
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，以所述组合物的总质量计算，所述活性成分的含量为5.0wt％～10.0wt％；和/或
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其包括：组分a、聚乙二醇和其他药学上可接受的辅料；所述组分a为活性成分；所述活性成分为尼可地尔或其药学上可接受的盐；所述其他药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂；所述填充剂为乳糖、玉米淀粉或甘露醇中的至少一种；所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；以所述组合物的总质量计算，所述活性成分的含量为5.0wt％～10.0wt％；所述聚乙二醇的含量为2.0wt％-5.0wt％；所述填充剂的含量为80.0wt％-85.0wt％；所述崩解剂的含量为2.0...
【专利技术属性】
技术研发人员：简勇池，黄建华，肖晓金，陈俊成，杨霖，张青铃，
申请(专利权)人：厦门力卓药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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