【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请属于癌症治疗领域，且涉及使用与人ctla4结合的抗体治疗癌症的组合物和方法。
技术介绍
1、ctla4是免疫球蛋白(ig)蛋白质超家族的起下调t细胞活化以及维持免疫原性体内平衡的作用的成员。已显示在同种同基因鼠前列腺癌模型中，体内抗体介导的ctla4阻断使抗癌免疫应答增强(kwon等(1997)proc natl acad sci usa,94(15):8099-103)。此外，显示阻断ctla4功能会在携带肿瘤的小鼠中，在各种肿瘤生长阶段下，使抗肿瘤t细胞应答增强(yang等(1997)cancer res 57(18):4036-41；hurwitz等(1998)proc natl acad sciusa 95(17):10067-7)。然而，对适于人类使用的基于抗体的治疗剂的开发仍然是困难的，因为从临床前动物模型向人类安全性的转化经常是不良的。因此，存在对在不同物种诸如人和实验动物(例如小鼠、猴、大鼠等)之间具有交叉反应性的抗ctla4抗体的需要，以并行地能够进行动物模型研究以及提供适合人治疗性候选物。此外，存在对开发仅在某些情形下诸如在富含蛋白酶的肿瘤微环境中具有活性的更安全抗ctla4抗体的需要。
技术实现思路
1、本申请提供使用抗ctla4抗体治疗癌症的方法，以及使用生物标志物(例如，药效学生物标志物)来确定患者对抗ctla4抗体治疗的应答性、调整治疗剂量和给药方案、及监测治疗预后的方法。
2、因此，在一个方面，本文提供治疗受试者癌症的方法，包括：(a
3、在另一方面，本文提供为受试者提供预后的方法，受试者已经施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i108的表位，其中氨基酸残基的编号根据seq id no:108；所述方法包含确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：il-1β、il-2、il-6、il-10、ifn-γ、tnf-α、sctla4、spd-l1、scd25、cxcl11、foxp3、ki67、cd8+ t细胞、cd4+ t细胞、cd8+ tem细胞、cd4+ tem细胞、treg细胞、cd8+ tem细胞与treg细胞的比率、cd4+ tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞，其中，与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后一种或多种生物标志物增加或减少表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。
4、在根据上文所述方法中的任一者的一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含选自由cd8+ t细胞、cd4+ t细胞、cd8+ tem细胞、cd4+ tem细胞、treg细胞、cd8+ tem细胞与treg细胞的比率、cd4+ tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物。在一些实施方案中，与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后cd8+ t细胞、cd4+ t细胞、cd8+ tem细胞、cd4+ tem细胞、cd8+ tem细胞与treg细胞的比率、cd4+ tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞的水平增加表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含cd8+ tem细胞。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含cd4+ tem细胞。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含nk细胞。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含cd8+ tem细胞与treg细胞的比率。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含cd4+ tem细胞与treg细胞的比率。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物包含treg细胞。在一些实施方案中，与treg细胞的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后treg细胞水平的降低表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。
5、在根据上文所述方法中的任一者的一些实施方案中，所述样品是血液样品。在一些实施方案中，所述样品是肿瘤活检样品。
6、在根据上文所述方法中的任一者的一些实施方案中，癌症对先前疗法具有耐药性或难治性，其中先前疗法是ctla4、pd-1或pd-1配体抑制剂。在一些实施方案中，受试者对先前疗法具有耐药性或已经从先前疗法中复发，其中先前疗法是ctla4、pd-1或pd-1配体抑制剂。在一些实施方案中，先前疗法是ctla4抑制剂，例如伊匹木单抗。在一些实施方案中，先前疗法是pd-1抑制剂，例如抗pd-1抗体，如派姆单抗。在一些实施方案中，先前疗法是pd-1配体(例如pd-l1)抑制剂，如抗pd-l1抗体。在一些实施方案中，先前疗法包括ctla4抑制剂和pd-1抑制剂。在一些实施方案中，先前疗法包括ctla4抑制剂和pd-l1抑制剂。在前述的一些实施方案中，抗ctla4抗体包含含有seq id no:87的氨基酸序列的重链可变区或与seqid no:87的氨基酸序列具有至少90％序列一致性的氨基酸序列，和/或含有seq id no:100的氨基酸序列的轻链可变区或与seq id no:100的氨基酸序列具有至少90％序列一致性的氨基酸序列。在前述的一些实施方案中，抗ctla4抗体包含人igg1 fc区，例如野生型igg1fc区或具有增强adcc活性的变体。在前述的一些实施方案中，抗ctla4抗体包含含有seq idno:125的氨基酸序列的重链和含有seq id no:127的氨基酸序列的轻链。在前述的一些实施方案中，抗ctla4抗体包含含有seq id no:126的氨基酸序列的重链和含有seq id no:127的氨基酸序列的轻链。在前述的一些实施方案中，抗ctla4抗体是ty21580。
7、本申请的另一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者癌症的方法，包括：(a)向受试者施用有效量的抗CTLA4抗体，其中抗体特异性结合包含人CTLA4的氨基酸残基Y105和L106，但不包含残基I108的表位，其中氨基酸残基的编号根据SEQ ID NO:108，(b)随后确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因数(TNF)-α、可溶性CTLA4(sCTLA4)、可溶性PD-L1(sPD-L1)、可溶性CD25(sCD25)、CXCL11、FoxP3、Ki67、CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD8+效应记忆T(Tem)细胞、CD4+Tem细胞、调节性T(Treg)细胞、CD8+Tem细胞与Treg细胞的比率、CD4+Tem细胞与Treg细胞的比率、NK细胞和B细胞。
2.如权利要求1所述的方法，其中与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗CTLA4抗体后选自CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD8+Tem细胞、CD4+Tem细胞、CD8+Tem细胞与Treg细胞的比率、CD4+Tem细胞与Treg细胞的
3.如权利要求1或2所述的方法，其中与一种或多种生物标志物的基线水平相比，样品施用抗CTLA4抗体后选自CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD8+Tem细胞、CD4+Tem细胞、Treg细胞、CD8+Tem细胞与Treg细胞的比率、CD4+Tem细胞与Treg细胞的比率、NK细胞和B细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加，所述方法还包含向受试者施用进一步周期的有效量的抗CTLA4抗体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中与Treg细胞的基线水平相比，施用抗CTLA4抗体后Treg细胞的水平降低表明受试者对CTLA4抗体具有有效响应的可能性增加。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中与Treg细胞的基线水平相比，样品施用抗CTLA4抗体后Treg细胞的水平降低，所述方法还包含向受试者施用进一步周期的有效量的抗CTLA4抗体。
6.一种为受试者提供预后的方法，受试者已经施用有效量的抗CTLA4抗体，其中抗体特异性结合包含人CTLA4的氨基酸残基Y105和L106，但不包含残基I108的表位，其中氨基酸残基的编号根据SEQ ID NO:108；所述方法包含确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD8+Tem细胞、CD4+Tem细胞、Treg细胞、CD8+Tem细胞与Treg细胞的比率、CD4+Tem细胞与Treg细胞的比率、NK细胞、B细胞，其中：(a)与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗CTLA4抗体后选自CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD8+Tem细胞、CD4+Tem细胞、CD8+Tem细胞与Treg细胞的比率、CD4+Tem细胞与Treg细胞的比率、NK细胞和B细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加表明受试者对CTLA4抗体具有有效响应的可能性增加；和/或(b)与Treg细胞的基线水平相比，施用抗CTLA4抗体后Treg细胞的水平降低表明受试者对CTLA4抗体具有有效响应的可能性增加。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含CD8+Tem细胞。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含CD4+Tem细胞。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含NK细胞。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含Treg细胞。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含CD8+Tem细胞与Treg细胞的比率。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含CD4+Tem细胞与Treg细胞的比率。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品为血液样品。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品为肿瘤活检样品。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中癌症对先前疗法具有耐药性或难治性，其中先前疗法为CTLA4、PD-1或PD-1配体抑制剂。
16.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的抗CTLA4抗体，其中抗体特异性结合包含人CTLA4的氨基酸残基Y105和L106，但不包含残基I...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者癌症的方法，包括：(a)向受试者施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i108的表位，其中氨基酸残基的编号根据seq id no:108，(b)随后确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：il-1β、il-2、il-6、il-10、干扰素(ifn)-γ、肿瘤坏死因数(tnf)-α、可溶性ctla4(sctla4)、可溶性pd-l1(spd-l1)、可溶性cd25(scd25)、cxcl11、foxp3、ki67、cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+效应记忆t(tem)细胞、cd4+tem细胞、调节性t(treg)细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞。
2.如权利要求1所述的方法，其中与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后选自cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中与一种或多种生物标志物的基线水平相比，样品施用抗ctla4抗体后选自cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、treg细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加，所述方法还包含向受试者施用进一步周期的有效量的抗ctla4抗体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中与treg细胞的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后treg细胞的水平降低表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中与treg细胞的基线水平相比，样品施用抗ctla4抗体后treg细胞的水平降低，所述方法还包含向受试者施用进一步周期的有效量的抗ctla4抗体。
6.一种为受试者提供预后的方法，受试者已经施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i108的表位，其中氨基酸残基的编号根据seq id no:108；所述方法包含确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、treg细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞、b细胞，其中：(a)与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后选自cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加；和/或(b)与treg细胞的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后treg细胞的水平降低表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd8+tem细胞。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd4+tem细胞。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含nk细胞。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含treg细胞。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd8+tem细胞与treg细胞的比率。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd4+tem细胞与treg细胞的比率。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品为血液样品。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品为肿瘤活检样品。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中癌症对先前疗法具有耐药性或难治性，其中先前疗法为ctla4、pd-1或pd-1配体抑制剂。
16.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗培志，刘桂中，龚常华，郑松茂，
申请(专利权)人：天演药业公司，
类型：发明
国别省市：
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