【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其是涉及一种苯并咪唑类化合物的制备方法。
技术介绍
1、替米沙坦(telmisartan)是一种治疗高血压药物的活性成分。苯并咪唑(ii-2)和双苯并咪唑(ii-1)是制备替米沙坦的关键中间体。专利(ep502314)报道了以苯胺(viii-3)为原料，经过酰化、硝化、还原、水解等反应步骤首先制备出单苯并咪唑中间体(ii-2)，再经过多聚磷酸环合得到双苯并咪唑中间体(ii-1)的方法，路线如下：
2、
3、此方法存在某些问题，如硝化反应本身的安全性和硝化废液的处置、多聚磷酸使用导致的含磷废液等。
4、因此开发具有安全、环保、绿色可持续性的替米沙坦关键中间体单苯并咪唑(ii-2)和双苯并咪唑(ii-1)的合成方法仍具有重要意义。
5、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服上述现有技术中的问题，提供式(ii)所示的苯并咪唑类化合物的制备方法。
2、为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
3、一种式(ii)所示的苯并咪唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
4、
5、式(i)所示化合物或其盐于溶剂中，在碱性试剂、有或无催化剂的存在下，与丁腈反应制备得式(ii)所示化合物；
6、其中，式(i)中，
7、x为氯(c1)、溴(br)、碘(i)；优选为溴(br)、碘(i)；
8、r选自
10、在具体的实施方式中，所述溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、吡啶、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；优选为2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、叔丁醇、叔戊醇中的一种或几种的混合物；更优选为乙二醇二甲醚、甲苯、叔丁醇或叔戊醇，进一步优选为甲苯、叔丁醇或叔戊醇。
11、在具体的实施方式中，所述碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、叔戊醇镁、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；优选为异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的一种或其组合物；更优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠或叔戊醇钾中的一种或几种的混合物。
12、在具体的实施方式中，所述催化剂为铜催化剂，所述铜催化剂选自金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物；优选为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或几种的混合物；更优选为氧化亚铜、溴化亚铜或者碘化亚铜。
13、在具体的实施方式中，式(i)所示化合物或其盐与丁腈投料的摩尔比为1∶1～1∶20，更优选为1∶2～1∶5。
14、在具体的实施方式中，式(i)所示化合物或其盐与碱性试剂投料的摩尔比为1∶1～1∶20，更优选为1∶2～1∶4，例如1∶3。
15、在具体的实施方式中，式(i)所示化合物或其盐与催化剂投料摩尔比为1∶0.01～1∶1，更优选为1∶0.05～1∶0.3，例如1∶0.1。
16、在具体的实施方式中，所述反应的温度为50～150℃，优选为70～120℃；反应时间为1～48小时，优选为12～24小时，例如16小时。
17、在具体的实施方式中，式(i)所示化合物的盐是式(i)所示的化合物与酸形成的酸加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。
18、有益效果
19、本专利技术提供了一种苯并咪唑类化合物的制备方法。本专利技术所述方法用于替米沙坦的单苯并咪唑(ii-2)和双苯双咪唑(ii-1)关键中间体的制备时，由于避免了现有合成路线方法中的硝化反应和多聚磷酸环合反应的使用，从而在源头根本上避免了硝化反应本身伴有的安全问题和硝化废液、多聚磷酸废液处置中的环保问题。
20、本专利技术还可以用于制备较广泛意义上的苯并咪唑或芳基并咪唑类化合物。本专利技术所体现的合成方法具有安全性好、条件温和及污染物、废弃物少等优点，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。
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1.一种式(II)所示的苯并咪唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)中，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、叔戊醇镁、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为铜催化剂；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物或其盐与丁腈投料的摩尔比为1∶1～1∶20，更优选为1∶2～1∶5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物或其盐与碱性试剂投料的摩尔比为1∶1～1∶20，更优选为1∶2～1∶4。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物或其盐与催化剂投料摩尔比为1∶0.01～1∶1，更优选为1∶0.05～1∶0.3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为50～150℃，优选为70～120℃；反应时间为1～48小时，优选为12～24小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物的盐是式(I)所示的化合物与酸形成的酸加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种式(ii)所示的苯并咪唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(i)中，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、吡啶、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、叔戊醇镁、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，覃鸿健，朱富强，
申请(专利权)人：山东特珐曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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