本发明专利技术包括用于抑制或减少类固醇依赖性基因激活的方法和组合物，包括作用于类固醇受体基因激活路径中不同步骤的至少两种化合物的施加。优选的方法包括施加能诱导类固醇受体降解的第一化合物，然后施加能抑制类固醇受体路径不同步骤中基因激活的第二化合物。当该至少两种化合物结合或一起施加的时候，可以更好地减少或抑制、调节或控制类固醇依赖性基因激活。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通常用于类固醇相关医疗情况的治疗方法和组合物。更特别地，本专利技术包括通过施加至少两种作用于类固醇诱导基因激活路径不同步骤中的化合物从而抑制或减少类固醇依赖性基因的激活。
技术介绍
雄激素受体(AR)是类固醇受体超家族。类固醇受体当与同源荷尔蒙配体结合时作为转录因子。类固醇受体通常包括配体结合区(LBD)、铰链区和DNA结合区(DBD)。雄激素通过进入靶细胞并与特定雄激素受体(AR)结合而发挥作用，导致雄激素调节基因的激活。男性循环雄性荷尔蒙，即睾丸激素，通过5-α还原酶在外周组织中转换成主要的细胞内雄激素，二氢睾酮(DHT)。医药公司研究出抑制睾丸激素转化成DHT或者妨碍在雄激素和AR之间结合的药物。例如，5-α还原酶抑制剂、非那雄胺(Prosca和Propecia)和雄激素-AR结合抑制剂，氟他胺(flutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)(康士德Casodex)，是非类固醇抗雄激素，其用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和其他雄激素紊乱。但是，这些抗雄激素药引起副作用，例如在某些男性接受治疗过程的阳痿。主要由于这些抗雄激素导致了雄激素活性的无差异性抑制。雄激素诱导的AR激活路径是多步骤方法(例如，Lee和Chang(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.，884043-4054，在此全文引入作为参考)，并且没有简单涉及雄激素和AR的结合。AR激活路径可以通过如下步骤总结 1)AR表达雄激素靶细胞，在其细胞核中携带AR基因，其通过转录AR基因(DNA)成AR信使RNA(AR mRNA)从而表达AR蛋白质。AR mRNA移动进入细胞质，其中发生AR合成。合成的AR蛋白质与伴侣蛋白质(热休克蛋白质，例如hsp70和hsp90)形成复合物，其使得AR蛋白质稳定并且有助于维持它们与配体(雄激素)的结合力。2)细胞内雄激素的转运睾丸激素从循环中进入靶细胞并且通过酶5-α还原酶I和II转化成主要的细胞内激素，二氢睾酮(DHT)。3)雄激素受体激活、二聚合和定位细胞质雄激素(DHI)与AR结合，其然后从伴侣蛋白质上分离形成雄激素-AR复合物，该复合物然后转移进入细胞核。在结合与转移的过程中，雄激素-AR复合物被蛋白质激酶磷酸化并进行二聚合。4)与AR辅调节因子相互作用二聚合AR蛋白质也可以与其他调节蛋白质作用，也就是，AR辅调节因子或雄激素受体相关的蛋白质(ARA)，其增加或减少调节AR活性。5)雄激素响应元件结合在细胞核内，雄激素-AR-ARA复合物作为转录因子，在雄激素调节基因的启动子区域结合雄激素响应元件(ARE)，恢复其他涉及总转录机制中的调节蛋白质，该调节蛋白质导致雄激素响应靶基因的激活(表达或再表达)。
技术实现思路
本专利技术涉及用于抑制或减少类固醇依赖性基因激活的新方法和组合物，包括至少两种化合物的施加。该化合物可以施加到生物样品例如真核细胞或生物体例如人体中。该第一化合物能诱导类固醇受体的降解，第二化合物能抑制或减少由类固醇受体引起的基因激活。第二化合物可以作用于类固醇受体基因激活路径中的不同步骤。第二化合物可以抑制类固醇与类固醇受体之间的结合，类固醇受体结合到类固醇响应元件上，类固醇受体结合到类固醇受体相关的蛋白质或协同因子上，类固醇受体的细胞核转移，类固醇受体的转录，或者类固醇受体的翻译。当至少两种上述化合物结合或一起施加时，相对于单一化合物施加，可以更多地减少或抑制类固醇依赖性基因的激活。在本专利技术的另一方面，一种组合物包括诱导类固醇受体降解的第一组合物和抑制类固醇受体激活基因的第二化合物。该第一和第二化合物作用于类固醇受体路径中的不同点和步骤。在本专利技术的另一方面中，一种药物组合物包括第一化合物或药学上可接受的盐用于诱导类固醇受体的降解，第二化合物或药学上可接受的盐用于抑制类固醇依赖性基因的激活，以及药学上可接受的稀释液、辅剂或载体。该第一化合物和第二化合物作用于类固醇受体路径中不同步骤，并且当结合使用时，提供药学上有效量。当类固醇受体是雄激素受体时，可用的化合物的例子包括但不限于姜黄素衍生物或类似物(例如但不限于ASCJ-9和ASCJ-15)，比卡鲁胺(bicalutaminde)，羟基氟他胺(hydroxyflutamide)，二十二碳六烯酸(DHA)，水飞蓟宾(Silibinin，SB)，栎精(QU)，非那斯提(finesteride)，度他雄胺(dutasteride)，或其功能性衍生物。在本专利技术的另一方面，一种预防或治疗人体内类固醇调节的医疗情况的方法包括提供怀疑患有类固醇调节的医疗情况的个体，然后施加药学上有效量的至少一种公开的药物组合物。该药物组合物包括能减少或抑制类固醇依赖性基因激活的至少两种化合物，作用于类固醇受体路径的不同步骤。优选地，当该至少两种化合物结合或一起使用时，相对于单独施加，较大程度地减少或抑制类固醇依赖性基因激活。受益于本专利技术的医疗情况的例子包括但不限于痤疮、多毛症、雄激素脱发症(雄性秃头)、良性前列腺增生、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、乳腺癌和子宫颈癌。在本专利技术的另一方面，公开了用于伤口或炎症治疗的方法和组合物，该方法包括向个体施加一种或更多公开的组合物、药物或化妆品进行伤口或炎症的有效治疗。在本专利技术的另一方面，提供人体内施加公开的组合物或药物的方法，与类固醇依赖性基因激活相关的抑制或减少。该方法还包括封装入脂质体中并且将封装的组合物或要求施加进入需要的个体。附图的简要说明附图说明图1显示了来自细胞溶解的人前列腺癌细胞，LNCaP细胞的Western凝胶图像，当施加1μM姜黄素衍生的化合物ASCJ-15时，用考马斯蓝(Coomassie Blue)染色显示雄激素受体(AR)内生水平的显著降低。睾丸激素所产生的荷尔蒙，二氢睾酮，或者载体对照加入到根据实施例1以2nM培养24小时的LNCaP细胞中。雄激素受体(AR)的相对密度也以DHT或者对照载体描述，并且通过正常化雄激素受体(AR)信号与肌动蛋白的信号而得出。图2显示了来自细胞溶解的人前列腺癌细胞，LNCaP细胞的Western凝胶图像，当在1μM姜黄素衍生的化合物ASCJ-15存在时，用考马斯蓝染色显示雄激素受体的降解。特别地，小格1、4、7和10相应于LNCaP培养的细胞；小格2、5、8和11相应于用1μM ASCJ-15处理的培养的LNCaP细胞，一种姜黄素衍生物；以及小格3、6、9和12相应于用负对照处理的培养的LNCaP细胞，维生素E。安置于上述引用的小格中的时间阶段相应于在环己胺，一种蛋白质合成抑制剂，加入到培养基后的时间。提供β-肌动蛋白作为对照显示所有的蛋白质没有降解。图3显示了在人前列腺癌细胞(LNCaP细胞)中，ASCJ-15，一种姜黄素的衍生物，以及二十二碳六烯酸(DHA)对于雄激素诱导基因激活的抑制效果的图表。根据实施例1，使用图中所述抑制剂的浓度进行雄激素受体(AR)反式激活检测。当DHA和ASCJ-15单独可以抑制DHT诱导反式激活时，DHA和ASCJ-15的结合显示了对雄激素受体(AR)活性的最大抑制。图4显示了ASCJ-15和DHA对于雄激素诱导的人前列腺癌细胞生长的抑制效果图。ASCJ-15和DHA单独相对于载体对照可以更本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制或减少类固醇依赖性基因激活的方法，其包括： ａ）提供包括类固醇受体的生物样品； ｂ）向所述生物样品施加第一化合物，其中所述第一化合物能诱导所述类固醇受体的降解；以及 ｃ）向所述生物样品施加第二化合物，其中所述第二化合物能抑制所述类固醇受体激活基因； 其中所述第一化合物和所述第二化合物作用于所述类固醇受体基因激活路径中不同步骤；进一步，其中相对于单独施加所述第一化合物或者所述第二化合物，更多地减少或抑制类固醇依赖性基因激活。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：石秋洋，苏卿渊，
申请(专利权)人：安德鲁科技有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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