【技术实现步骤摘要】
本披露涉及4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(式i)的配制品和使用所述配制品治疗眼表疾病的方法以及用于减轻眼表疼痛的方法。
技术介绍
1、眼表(特别是角膜)受感觉神经密集地支配。角膜神经的活动可通过多种因素引起的炎症而修改，所述多种因素例如渗透胁迫和组织损伤、以及眼表神经损伤。眼表症状是一种用于指示不平衡的眼表稳态的警报系统，所述不平衡的眼表稳态由于持续刺激引起的眼表压力和眼表敏化而导致慢性眼表疼痛。
2、患有眼表疼痛(特别是慢性眼表疼痛)的患者的生活质量显著降低。迄今为止，在实用性研究中，严重的慢性眼表疼痛的负荷被比作中度至重度的心绞痛、透析或致残的髋部骨折。重度慢性眼表疼痛也与抑郁和自杀想法有关。在许多患者中，尽管治疗了潜在的病理状况(例如，最近的创伤或手术、感染、或炎症)，但仍未解决眼表疼痛。而且，用于眼痛短期管理的治疗(例如，非甾体抗炎药、类固醇、抗生素)不能用于长期治疗。因此，当没有其他可以改善患者生活质量或补充目前治疗的选择时，对眼表疼痛的对症治疗的安全、有效的配制品有长期的且未得到满足的需求。
3、尽管水性组合物的局部施用是非侵入性的并且非常方便，但是将疏水性化合物配制成稳定的水性配制品仍然是一项挑战。对于疏水性眼用药物而言，凝聚可能特别麻烦，所述疏水性眼用药物在水性局部眼用组合物中特别容易凝聚。凝聚可能导致组合物的稳定性和潜在地导致其他质量问题，并且可能由药物和赋形剂的其他相互作用引起。
4、鉴于以上情况，特别期望提供眼用组合物，其可以局部给药用
技术实现思路
1、在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
2、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物，
3、以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
4、在一些实施例中，4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物作为悬浮液存在于配制品中。在可替代的或另外的实施例中，4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量存在于配制品中。
5、在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
6、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，作为配制品中的悬浮液存在，
7、表面活性剂，
8、助悬剂，
9、以及一种或多种选自由张度剂、缓冲剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
10、在一些实施例中，本文描述的专利技术是配制品，其包括：
11、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
12、非离子表面活性剂；
13、助悬剂；
14、张度剂；
15、缓冲剂；
16、盐；和
17、任选地，防腐剂。
18、在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：
19、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
20、表面活性剂，其选自由非离子、阴离子、阳离子表面活性剂及其组合组成的组；
21、助悬剂；
22、张度剂；
23、缓冲剂；
24、任选地，盐；
25、任选地，防腐剂；和
26、水，其量足够(qs)到100％。
27、在一些实施例中，配制品包含非离子表面活性剂。在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物、环氧丙烷表面活性剂、泊洛沙姆、泰洛沙泊及其组合。
28、在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量是至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、或至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。在一些实施例中，泰洛沙泊的存在量是约0.03％w/v至0.08％w/v，或约0.05％w/v。
29、在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆，其量为配制品的约15％w/v至约20％w/v。
30、在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂选自由以下组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇及其组合。在一些实施例中，助悬剂是卡波姆，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。在一些实施例中，卡波姆在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v，或约0.2％w/v。
31、在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂是羟丙基甲基纤维素，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。在一些实施例中，助悬剂是分子量为约200至约20,000da的聚乙二醇(peg)。在一些实施例中，助悬剂是peg400(其浓度是约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v)或是peg6000(其浓度是约1％w/v至约4％w/v、约1％w/v至约3％w/v、或约2％w/v)。
32、在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂基本上都是b型卡波姆均聚物。
33、在本文所述配制品的一些实施例中，张度剂选自由多元醇组成的组。
34、在本文所述配制品的一些实施例中，多元醇选自甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇及其组合。在一些实施例中，多元醇的存在量是从约0.05％w/v至约10％w/v、从约0.1％至约8％w/v、从约0.1％至约7％w/v、从约0.1％至约5％w/v。在特定的实施例中，多元醇是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。
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【技术保护点】
1.一种水性配制品，所述水性配制品包含：
2.根据权利要求1所述的水性配制品，其中所述4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物作为所述配制品中的悬浮液存在。
3.根据前述权利要求中任一项所述的水性配制品，其中4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物在配制品中的存在量是约0.5％w/v至约3.5％w/v。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的水性配制品，所述水性配制品包含：
5.根据前述权利要求中任一项所述的水性配制品，所述水性配制品包含：
6.一种配制品，所述配制品包含：
7.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
8.根据权利要求7所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物、环氧丙烷表面活性剂、泊洛沙姆、泰洛沙泊及其组合。
9.根据权利要求8所述的配制品，其中所述非离子
10.根据权利要求7所述的配制品，其中非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量为至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、或至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。
11.根据权利要求10所述的配制品，所述配制品包含泰洛沙泊的量是约0.03％w/v至0.08％w/v，或约0.05％w/v。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆，其量是配制品的约15％w/v至约20％w/v。
13.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述助悬剂选自由以下组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇及其组合。
14.根据权利要求13所述的配制品，其中所述助悬剂是卡波姆，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。
15.根据权利要求14所述的配制品，其中卡波姆在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v、或约0.2％w/v。
16.根据权利要求13所述的配制品，其中助悬剂是羟丙基甲基纤维素，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。
17.根据权利要求13所述的配制品，其中所述助悬剂是分子量是约200Da至约20,000Da的聚乙二醇(PEG)。
18.根据权利要求17所述的配制品，其中所述助悬剂是浓度约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v的PEG400，或是浓度约1％w/v至约4％w/v，约1％w/v至约3％w/v或约2％w/v的PEG6000。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的配制品，其中所述助悬剂基本上都是B型卡波姆均聚物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述张度剂选自由多元醇组成的组。
21.根据权利要求20所述的配制品，其中所述多元醇选自甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇及其组合。
22.根据权利要求21所述的配制品，其中多元醇的存在量是从约0.05％w/v至约10％w/v、从约0.1％至约8％w/v、从约0.1％至约7％w/v、从约0.1％至约5％w/v。
23.根据权利要求22所述的配制品，其中多元醇是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。
24.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述缓冲剂选自由以下组成的组：乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐(EDTA)葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨...
【技术特征摘要】
1.一种水性配制品，所述水性配制品包含：
2.根据权利要求1所述的水性配制品，其中所述4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物作为所述配制品中的悬浮液存在。
3.根据前述权利要求中任一项所述的水性配制品，其中4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物在配制品中的存在量是约0.5％w/v至约3.5％w/v。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的水性配制品，所述水性配制品包含：
5.根据前述权利要求中任一项所述的水性配制品，所述水性配制品包含：
6.一种配制品，所述配制品包含：
7.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
8.根据权利要求7所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物、环氧丙烷表面活性剂、泊洛沙姆、泰洛沙泊及其组合。
9.根据权利要求8所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，任选地与聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物、环氧丙烷表面活性剂、或泊洛沙姆中的一种或多种组合。
10.根据权利要求7所述的配制品，其中非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量为至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、或至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。
11.根据权利要求10所述的配制品，所述配制品包含泰洛沙泊的量是约0.03％w/v至0.08％w/v，或约0.05％w/v。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆，其量是配制品的约15％w/v至约20％w/v。
13.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述助悬剂选自由以下组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇及其组合。
14.根据权利要求13所述的配制品，其中所述助悬剂是卡波姆，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。
15.根据权利要求14所述的配制品，其中卡波姆在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v、或约0.2％w/v。
16.根据权利要求13所述的配制品，其中助悬剂是羟丙基甲基纤维素，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。
17.根据权利要求13所述的配制品，其中所述助悬剂是分子量是约200da至约20,000da的聚乙二醇(peg)。
18.根据权利要求17所述的配制品，其中所述助悬剂是浓度约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v的peg400，或是浓度约1％w/v至约4％w/v，约1％w/v至约3％w/v或约2％w/v的peg6000。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的配制品，其中所述助悬剂基本上都是b型卡波姆均聚物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述张度剂选自由多元醇组成的组。
21.根据权利要求20所述的配制品，其中所述多元醇选自甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇及其组合。
22.根据权利要求21所述的配制品，其中多元醇的存在量是从约0.05％w/v至约10％w/v、从约0.1％至约8％w/v、从约0.1％至约7％w/v、从约0.1％至约5％w/v。
23.根据权利要求22所述的配制品，其中多元醇是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。
24.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述缓冲剂选自由以下组成的组：乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐(edta)葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和tris(氨丁三醇)。
25.根据权利要求24所述的配制品，其中所述缓冲剂是磷酸盐或tris。
26.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述盐是氯化钠。
27.根据权利要求19所述的配制品，其中所述悬浮剂是卡波普(b型卡波姆均聚物)，并且将氯化钠的量调节至提供当使用轴cp-42在约25℃下以60rpm时使配制品的粘度为约20cp至约200cp的量。
28.根据权利要求26所述的配制品，其中氯化钠的存在量是从约0.01％w/v至约0.5％w/v、从约0.02％w/v至约0.4％w/v、从约0.03％w/v至约0.3％w/v、从约0.04％w/v至约0.2％w/v、从约0.05％w/v至约0.1％w/v、或约0.05％w/v。
29.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述配制品的ph是约5.0至约8.0、约5.5至约8.0、约5.5至约7.5、约5.0至约7.4、约5.5至约7.4、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0、约6.0至约7.4、或约6.5至约7.4。
30.根据权利要求29所述的配制品，其中所述配制品的ph是约6.0至约8.0，约6.0或约7.4。
31.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，所述配制品还包括选自由聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精和磺基烷基醚β-环糊精组成的组的另外的试剂，其量是至少约1.5w/v％、至少约3.0w/v％、至少约3.5w/v％或至少约4.5w/v，但不大于约10.0w/v％、不大于约8.0％w/v、不大于约6.5w/v％、或不大于约5.5w/v。
32.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，所述配制品还包括选自由环糊精组成的组的另外的试剂，其量是至少约1.5w/v％、至少约3.0w/v％、至少约3.5w/v％或至少约4.5w/v，但不大于约10.0w/v％、不大于约8.0％w/v、不大于约6.5w/v％、或不大于约5.5w/v。
33.根据权利要求32所述的配制品，其中所述环糊精是羟丙基β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精，其量是所述配制品的约5％w/v。
34.根据权利要求6所述的配制品，其中：
35.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中：
36.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，所述配制品包含：
37.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中化合物i是多晶形式b。
38.一种配制品，所述配制品包含：
39.根据权利要求38所述的配制品，所述配制品包含：
40.根据权利要求37-40中任一项所述的配制品，其中所述多晶形式b的特征在于x射线衍射图，所述x射线衍射图在选自9.3、10.6和14.4+-.0.2°2θ的2θ值处具有的三个或更多个峰。
41.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，当使用轴cp-42在约25℃下以3rpm或60rpm测量时，所述配制品的粘度是约20cp至约200cp。
42.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其渗透压是约200至约450毫渗摩/千克(mosm/kg)。
43.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述配制品在室温下储存六个月后表现出少于约10％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％或少于约2％的沉降。
44.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中在冷藏储存约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约15个月或约18个月后，所述配制品中化合物i的量是初始量的至少90％。
45.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中在冷藏储存约18个月后，所述配制品中化合物i的量是初始量的至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少96％、至少约97％或至少约98％。
46.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述配制品在冷藏6个月后包含不超过约10％的降解产物，其中使用梯度为0.1％三氟乙酸(tfa)水/乙腈流动相通过hpmc分析时，与化合物i相比，降解产物的相对保留时间为1.23。
47.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中在40℃下储存12周后，所述配制品中不超过约10％的化合物i降解。
48.一种制备配制品的方法，所述方法包括
49.根据权利要求48所述的方法，其中将化合物i作为储备悬浮液添加。
50.根据权利要求48-49所述的方法，其中将所述储备悬浮液研磨以达到所需的化合物i的粒度。
51.根据权利要求50所述的方法，其中将所述储备悬浮液微粉化。
5...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·布洛克，C·马赫瓦里，Q·梅德利，茂木宗人，M·蒙特奇帕尔默，K·斯塔西，
申请(专利权)人：博士伦爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：
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