所公开的发明专利技术是，使用通式（Ⅰ）－（Ⅴ）的核苷或Ｎ－（膦酰乙酰基）－Ｌ－天冬氨酸（ＰＡＬＡ），或其药学上可接受的盐或前药，在宿主，包括动物，尤其是人中，治疗黄病毒感染，例如牛病毒性腹泻病毒（“ＢＶＤＶ”）、登革热病毒（ＤＥＮＶ）、西尼罗河病毒（ＷＮＶ）和丙型肝炎病毒（ＨＣＶ），以及异常的细胞增殖的组合物及方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求200.年3月28日提交的美国临时申请60/458,635的优先权专利
本专利技术涉及治疗黄病毒感染，如牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、登革热病毒(DENV)、西尼罗河病毒(WNV)和丙型肝炎病毒(HCV)以及异常细胞增殖的化合物和方法。
技术介绍
黄病毒黄病毒科家族至少包括3个不同的属瘟病毒属，它可导致牛和猪的疾病；黄病毒属，它是导致例如登革热和黄热病的疾病的主要原因；丙型肝炎病毒属，其唯一成员是HCV。黄病毒属包括大于68个成员，基于血清学关联性分组(Calisher等，J.Gen.Virol，1993，70，37-43)。临床表现各不相同，包括发热、脑炎和出血热(野外病毒学(Fields Virology)，编者Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。全球关心的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、西尼罗河病毒、休克综合症和日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.，1988，319，641-643).瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒(CSFV，也称为猪瘟病毒)和绵羊瘟病毒(BDV)(Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和羊)瘟病毒感染造成世界范围内的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病且对于家畜工业具有显著的经济重要性(Meyers，G.和Thiel，H.-J.，Advances in Virus Research，1996，47，53-118；Moennig V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。尚未像动物瘟病毒那样全面了解人瘟病毒。然而，血清学研究显示人中有相当多的瘟病毒接触。瘟病毒和丙型肝炎病毒是黄病毒科家族内紧密相关的病毒属。本家族内其它紧密相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-类似物、GB病毒B和GB病毒C(也称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)包括许多可感染人体的紧密相关但不同基因型的病毒。大约有6种HCV基因型和大于50种亚型。HCV是导致全球范围内肝炎的主要原因。大多数HCV感染是永久性的且大约75％的情况将发展为慢性肝病。慢性HCV感染可导致发展为肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒的相似性，而丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研究中常常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传构成非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放式读码框(ORF)，编码所有病毒复制所需的病毒蛋白。这些蛋白表达为多聚蛋白，多聚蛋白被细胞和病毒编码的蛋白水解酶同时翻译加工或翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于ORF的羧基末端的大约的三分之二以内，称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF非结构蛋白部分的基因构成和多聚蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒，从非结构蛋白编码区域的氨基末端到ORF的羧基末端的连续序列，成熟非结构(NS)蛋白包含p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白含有相同的具有特殊蛋白质功能特征的序列区域。例如，两种病毒的NS3蛋白都含有具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特征的氨基酸序列基元(Gorbalenya等，(1988)Nature33322；Bazan和Fletterick(1989)Virology 171637-639；Gorbalenya等，(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。相似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都含有具有RNA介导的RNA聚合酶特征的基元(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28375-430)。而且，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能是直接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶都可用于ORF中，其下游位置的多聚蛋白前体的所有蛋白酶解加工(Wiskerchen和Collett(1991)Virology 18434l-350；Bartenschlager等，(1993)J.Virol.673835-3844；Eckart等，(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192399-406；Grakoui等，(1993)J.Virol.672832-2843；Grakoui等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9010583-10587；Hijikata等，(1993)J.Virol.674665-4675；Tome等，(1993)J.Virol.674017-4026)。在两种情况下，NS4A蛋白都起NS3丝氨酸蛋白酶的辅助因子的作用(Bartenschlager等.(1994)J.Virol.685045-5055；Failla等.(1994)J.Virol.683753-3760；Lin等.(1994)688147-8157；Xu等.(1997)J.Virol.715312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还都作为解旋酶起作用(Kim等.(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215160-166；Jin和Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.32347-53；Warrener和Collett(1995)J.Virol.691720-1726).最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有预见到的RNA-介导的RNA聚合酶的活性(Behrens等.(1996)EMBO J.1512-22；Lachmann等.(1997)J.Virol.718416-8428；Yuan等.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232231-235；Hagedorn，PCTWO 97/12033；Zhong等.(1998)J.Virol.72.9365-9369)。干扰素(IFNs)是市售用于治疗慢性肝炎的化合物，已使用了近十年。IFNs是由免疫系统对病毒感染反应产生的糖蛋白。IFNs能抑制许多病毒的复制，包括HCV，并且，当用作丙型肝炎病毒感染唯一的治疗剂时，IFN可抑制血清HCV-RNA水平至检测不出。此外，IFN能使血清氨基转移酶水平恢复正常。遗憾的是，IFN的作用是暂时的且只有8％-9％的HCV慢性感染的患者能持久反应(Gary L.Davis.Gastroenterology118S104-S114，2000)。许多专利公开了使用基于干扰素的疗法来治疗HCV。例如，授权于Blatt等的美国专利5,980,884公开了使用共有序本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在有需要的宿主中治疗和／或预防黄病毒科感染或与异常的细胞增殖相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述宿主任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的有效治疗量的通式（Ⅳ－ａ↑［＊］）的β－Ｄ－核苷或其药学上可接受的盐和／或前药：＊＊＊ ［Ⅳ－ａ↑［＊］］式中：每个Ｄ↑［２］独立地是ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［４］或ＯＤ，其中，Ｄ是氢、烷基、酰基、一磷酸基、二磷酸基、三磷酸基、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸；每个Ｚ↑［１］独立地 是Ｏ、Ｓ、ＣＨ↓［２］、ＣＦ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）或Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）；每个Ｚ↑［２］独立地是Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）、ＮＨ或ＮＲ↑［５］；每个Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］独立地是Ｎ或ＣＲ↑［１’ ］；每个Ｒ↑［１’］独立地是氢、卤素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ）、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、ＣＨ↓［２］ＣＮ、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［ ２］、ＣＨ↓［２］Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［３］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＣＨ↓［３］、Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＳＣＨ↓［３］、ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＮ或ＣＨＲ↑［＊］ＮＨ↓［２］；每个Ｒ↑［＊］是氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； 每个Ｒ↑［２’］独立地是氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨ↓［２］ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｎ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］或ＮＨ↓［２］； 每个Ｒ↑［３’］独立地是氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨ↓［２］ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｎ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］或ＮＨ↓［２］；每 个Ｒ↑［４］独立地是氢、任选取代或未取代的低级烷基、低级卤烷基、任选取代或未取代的低级烯基、低级卤烯基、任选取代或未取代的芳基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：LJ施特伊弗，
申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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