用固体脂质纳米颗粒提高前药生物利用度的方法技术

本发明专利技术公开了经淋巴系统靶向吸收提高前药生物利用度的方法。也公开了前药的固体脂质纳米颗粒及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的
涉及经淋巴系统靶向吸收，提高前药生物利用度的方法。该
也涉及前药的固体脂质纳米颗粒及其制备方法。
技术介绍
新药开发和筛选技术的出现提高了分子的效力，但同时也带来更多理化和生物方面的问题，例如可溶性差和亲脂性低。通过口服途径给予药物有许多优点，但口服给药的药物的疗效却主要依赖于药物的效力和系统利用度或生物利用度。药物效力在很大程度上受该药物的化学或分子结构影响，是个体分子的固有性质。生物利用度受多种因素影响，例如理化、制剂以及患者的相关情况。由于药物生物利用度受多种因素影响，所以可以通过应用涉及修饰药物理化性质和某些程度的生物反应的制剂策略来提高药物生物利用度，以获得尽可能高的生物利用度和治疗效果。然而，理解药物分子在(i)加工(ii)储存和(iii)给药后阶段的行为是比较重要的。在药物吸收至全身性循环之前，口服给药的药物必须成功克服由不同pH范围和消化酶组成的复杂胃肠道(GIT)环境。为了提高可溶性差和亲脂性低的药物的生物利用度，现有技术记载了多种方法。这些方法可粗分为两类，包括对分子化学结构的改进和剂型改进。改变分子结构、制备前药及盐的形成，是包括在药物分子的化学修饰中的方法。使用溶解增强剂或吸收增强剂、形成包合配合物、以及将大小减少至微米甚至纳米水平，是包括在提高生物利用度的剂型改进中的方法。前药制备是提高生物利用度众所周知的方法。前药是指活性部分的任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物，在给予受试者时，其能容易地通过酶或非酶途径提供活性部分。前药被设计成用于提高分子的可溶性和渗透性，在其结构中包括极弱的键。这些弱键有利于在肠道上皮细胞或血液中，使前药容易地转化为活性母体部分，但与此同时这些弱键也使前药对胃肠道消化酶和pH作用敏感，导致吸收前的降解，从而使前药设计的目的失败。当前药显示出从肠壁迅速排出时，该问题进一步加剧，其中前药吸收良好，但进入肠细胞之后其易于转化为活性部分，并重新流回肠道而不是进入血液循环，从而降低有效生物利用度。头孢泊肟普昔酯(Cefpodoxime proxetil)是此类前药的原型实例，其有大量吸收前降解和排出机制(efflux machanism)的问题。与头孢泊肟钠静脉注射液相比，商业使用的头孢泊肟普昔酯片剂的绝对生物利用率由此减少至只有约50％。需要慎重地引用制剂技术，以在这种情况中取得更好的结果。淋巴系统是循环系统的子系统。淋巴系统类似于血液循环系统，其中淋巴管分支就像动脉和静脉通过身体的所有部位，只不过淋巴系统携带的是称为淋巴的无色液体而不是血液。淋巴系统的解剖学和生理学在身体各个部位是不同的。小肠淋巴的特点在于，在每一绒毛中有位于中央的乳糜管。乳糜管通过肠系膜淋巴管与淋巴毛细管/引流管(drain)管丛相连，连入乳糜池。来自乳糜池的淋巴液从胸导管排出，在左内颈静脉和左锁骨下静脉处直接排空至总循环中。消化道相关的淋巴组织，包括扁桃体、腺样体(瓦尔代尔环，Waldeyer’s ring)、Peyer淋巴集结、阑尾和大肠中的淋巴聚集体、胃部随年龄积累的淋巴样组织、食管小淋巴聚集体、以及消化道固有层中弥散分布的淋巴细胞和浆细胞。Peyer淋巴集结是小肠中发现的淋巴组织较大的聚集体。覆盖着“圆顶”的上皮包含有大量的上皮内淋巴细胞。一些上皮细胞在其表面有复杂的微折叠。这些细胞被称为M细胞，据信它们在从肠腔至Peyer淋巴集结的抗原转移中起重要作用。因此，由于淋巴系统独特的解剖学和生理学特性，存在利用淋巴系统作为药物递送的可选方法的潜力。靶向给药至淋巴系统有一定的优点。这些优点包括可避免首过代谢，直接将药物递送至淋巴循环的特定区域(例如在治疗疾病的情况下)，以及调节药物递送至系统循环的效率的可能性。影响表观淋巴转运的主要因素包括给药途径、药物递送系统设计、以及药物的理化和代谢性质。可使大分子和胶状颗粒(例如乳糜微粒)选择性地经淋巴系统通过间隙吸收。纳米颗粒通过称为细胞内吞的特定方法进入淋巴系统。已在存在吸收增强剂的情况下，用药物与高分子量载体(例如硫酸葡聚糖)复合的亲淋巴递送系统，来增强抗癌药物的选择性淋巴递送。现有技术教导了多种主要针对溶解性提高的制剂方法，通常期望藉此有利于提高生物利用度。一种这样的方法涉及对可溶性差的药物使用脂质系统。脂质系统的制剂包括微米或纳米乳剂、脂质体、自乳化药物递送系统、以及固体脂质纳米颗粒。美国专利4,880,634公开了用于口服给予生物利用度较差药物的脂质纳米粒(nano-pellet)。其公开了包含以极细液态、胶状悬液形式存在的脂质纳米粒的口服给药药物的赋形剂系统，该脂质纳米粒包括脂质和表面活性剂，其中纳米粒的颗粒直径在50-1,000nm范围内，在脂质纳米粒中脂质与表面活性剂的比率在1∶0.1-1∶2.2范围内，其中脂质纳米粒在悬液中以1-20重量％的浓度存在。可将药学活性物质与脂质纳米粒一起提供，这就使提高口服给药生物利用度成为可能。美国专利5,785,976涉及室温下生物可降解脂质固体颗粒的悬液，优选甘油三酯，其可用作水溶性差药物或其它生物活性试剂的载体并可用于颗粒的悬浮。Eldem等(Pharm.Res.，8，(1991)，47-54)描述了喷雾干燥和喷雾冷凝方法制备的脂质微丸(micropellet)。获得的球状微丸有光滑的表面。美国专利5,250,236公开了用微乳技术制备固体脂质纳米颗粒的方法，包括以下步骤将融化的脂质物质加入由水、表面活性剂和可选表面活性助剂组成的混合物中，形成微乳，将微乳分散于水中，透滤水洗，冷冻干燥，获得终产品。美国专利6,337,092公开了包被有天然磷脂的亚微米至微米大小的颗粒或微粒，其中所述颗粒是通过组合使用静电和立体稳定剂，分别从至少一种带电表面修饰剂和至少一种嵌段共聚物制备的。该颗粒的生成及储存稳定性受该静电和立体稳定剂组合的影响。
技术实现思路
本领域已知脂质纳米颗粒可提高某些疏水性药物的生物利用度。然而，现在我们发现固体脂质纳米颗粒可用作配制有吸收前降解(在胃肠腔中或在肠细胞或上皮细胞)和/或排出机制问题的前药的递送系统，从而通过经淋巴系统的靶向吸收增强该前药的生物利用度。因此，在一个总的方面，本专利技术提供了通过经淋巴系统的靶向吸收提高前药生物利用度的方法。在另一总的方面，本专利技术提供了使用固体脂质纳米颗粒将前药的生物利用度提高到常规口服剂型的1.25倍或更多的方法。在另一总的方面，本专利技术提供了包含前药和脂质载体的前药的固体脂质纳米颗粒，该前药的固体脂质纳米颗粒的生物利用度提高到常规口服剂型的1.25倍或更多。在另一总的方面，本专利技术提供了前药的固体脂质纳米颗粒的制备方法，该方法包括将前药溶解/分散于脂质载体和稳定剂的混合物以及进一步加工为合适剂型的步骤。附图说明图1所示为时间对头孢泊肟酸的形成百分比(％)的曲线图。图2所示为时间对剩余头孢泊肟普昔酯的百分比(％)的曲线图。图3所示时间对上皮细胞内头孢泊肟普昔酯的浓度(mmol/gm)的曲线图。图4所示为时间对上皮细胞内头孢泊肟酸的浓度(mmol/gm)的曲线图。具体实施例方式有可溶性和/或渗透性问题的属于II、III、IV类生物药的药物，是前药制备的目标。已知前药可通过提高可溶性差药物的溶解度和/或渗透性来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高前药生物利用度的方法，所述方法采用固体脂质纳米颗粒将前药生物利用度提高到常规口服剂型的１．２５倍或更多。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AK班塞尔，K凡苏库玛，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]