【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种tyk2抑制剂化合物的多种游离碱晶型、盐晶型、制备方法、制药用途。
技术介绍
1、janus激酶(简称jak激酶)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用，在生物体重参与多种类型细胞的增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等重要的生理过程。
2、jaks家族在哺乳动物体内有4个不同的亚型，分别为jak1、jak2、jak3和tyk2(tyrosine kinase2)，jak1、jak2和tyk2在人体各组织细胞中均有表达，jak-3主要表达于各造血组织细胞中。jak-stat(janus kinase-signal transducer and activator oftanscription)信号通路是jaks在生物体内介导的最主要的通路，该通路包括配体(如细胞因子)、跨膜受体、jak激酶以及转录因子stat四部分组成。jak是一种非受体酪氨酸激酶，当细胞外配体包括特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子结合在表面的细胞因子受体上时，激活受体偶联的jaks，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体jak能发生自发性磷酸化，与stat蛋白结合，激活的stat蛋白从受体上脱离并形成磷酸化二聚体，转移至细胞核内，结合在特定的dna序列尚发挥生理功能，调控目标基因的转录。i型和ii型细胞因子通过jak激酶以及信号转导子和转录激活子(jak–stat)途径将其受体与随后的细胞内信号传导结合。
3、tyk2作为jak家族的一个亚型，主要介导
4、因此，开发新型选择性tyk2抑制剂化合物，丰富临床药物种类、提高药品可及性，仍是本领域需要迫切解决的问题。
5、在pct/cn2022/085308中记载了一种tyk2抑制剂化合物，其结构如下式(i)所示，其名称为：56-甲氧基-n-甲基-55-(1-甲基-1h-吡唑-3-乙基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-35-羧酰胺，该化合物展现出良好的体内外药效，有望开发为临床药物。
6、
7、此外，晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要作用，同一药物不同晶型在理化性质以及生物学性质等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、存储、运输等情况的要求，我们对式(i)化合物的晶型及其盐形晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
技术实现思路
1、本专利技术涉及化合物56-甲氧基-n-甲基-55-(1-甲基-1h-吡唑-3-乙基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-35-羧酰胺的多种游离碱晶型、盐形晶型、其制备方法，以及在用于制备治疗和/或预防由tyk2介导的相关疾病中的用途。
2、申请人在pct/cn2022/085308中记载的全部内容均可引用至本专利技术中。
3、第一方面，本专利技术提供如下式(i)化合物的晶型a1，其特征在于，
4、
5、使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.93、11.92处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
6、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.93、11.92、17.24、17.92、18.86、21.05、23.99、24.56、26.95处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
7、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
8、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a1，其dsc图谱显示在254℃-270℃之间有吸热峰；优选在260.40±2℃处有吸热峰。
9、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a1，其dsc图谱基本如图2所示。
10、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a1，其x-射线粉末衍射图谱的数据如下表1所示：
11、表1式(i)化合物晶型a1的xrpd衍射峰解析数据
12、
13、
14、本专利技术提供式(i)化合物的另一种晶型a2，其特征在于，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.58、8.16、9.09、16.33、20.35、23.69、24.90处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
15、在本专利技术某些实施方案中，所述晶型a2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.58、8.16、9.09、11.53、12.70、13.42、15.88、16.33、17.43、18.57、19.48、20.35、21.72、22.05、23.69、24.90处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
16、在本专利技术某些实施方案中，所述晶型a2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.58、8.16、9.09、11.53、12.70、13.42、13.73、14.55、15.88、16.33、16.90、17.43、18.57、19.48、20.35、20.61、21.72、22.05、23.69、24.56、24.90、26.78、27.37、29.09、30.20处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
17、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
18、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a2，其dsc图谱显示在255℃-270℃之间有吸热峰，优选在260.63±2℃处有吸热峰。
19、在本专利技术的某些实施方案中，所述晶型a2，其tga图谱显示约在150℃-180℃之间存在失重约3.5％；根据tga-dsc图谱显示，所述晶型a2为一分子水合物。
20、在本专利技术的某些实施方案中，所述的晶型a2，其tga-dsc图谱基本如图4所示。
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【技术保护点】
1.一种式(I)化合物56-甲氧基-N-甲基-55-(1-甲基-1H-吡唑-3-乙基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-35-羧酰胺的晶型A1，其特征在于，
2.一种式(I)化合物的晶型A2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.58、8.16、9.09、16.33、20.35、23.69、24.90处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
3.一种式(I)化合物的晶型A3，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.56、15.45处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
4.一种式(I)化合物的晶型A4，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.43、7.89、11.75、18.31、20.60、23.07处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
5.如权利要求4所述的晶型A4，其DSC图谱显示在252℃-273℃处有吸热峰，优选在260.89±2℃处有吸热峰；
6.一种式(I)化合物的晶
7.式(I)化合物与一个或多个酸分子形成的可药用盐，所述的酸选自有机酸或无机酸。
8.根据权利要求7所述的可药用盐，其中，所述的可药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸。
9.根据权利要求7或8所述的可药用盐，其中，所述的可药用盐选自一盐酸盐、一富马酸盐、一马来酸盐、一苯磺酸盐；
10.一种式(I)化合物的一盐酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.51、16.36、19.74处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
11.如权利要求10所述的一盐酸盐晶型，其DSC图谱中显示在282℃-310℃处有吸热峰，优选在296.91±2℃处有吸热峰；
12.一种式(I)化合物的磷酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.15、4.38、5.42、8.47、19.09、20.08处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
13.一种式(I)化合物的一富马酸盐晶型使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.09、6.17、18.64处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
14.如权利要求13所述的一富马酸盐晶型，其TGA图谱中显示在35℃-260℃处有一失重峰，优选失重温度为230℃-256℃，所失重量约为19％-20％；
15.一种式(I)化合物的一马来酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.43、7.61、15.26、16.38、19.58、22.98处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
16.如权利要求15所述的一马来酸盐晶型，其TGA图谱中显示35℃-316℃处有一失重峰，优选失重温度为200℃-260℃，所失重量约为17％-20％；
17.一种式(I)化合物的一苯磺酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.54、6.98、13.99、15.58、18.13处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
18.如权利要求11所述的一苯磺酸盐晶型，其DSC图谱显示在274℃-300℃处存在一吸热峰，优选地在288.12±2℃处有吸热峰；
19.一种式(I)化合物的草酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.87处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
20.一种式(I)化合物的枸橼酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.19、5.87、12.51、17.25、18.70、25.52处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
21.一种式(I)化合物的L-苹果酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.14处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
22.一种式(I)化合物的琥珀酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.04、6.06、18.20、19.45处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
23.一种式(I)化合物的L-酒石酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.18处有特征...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物56-甲氧基-n-甲基-55-(1-甲基-1h-吡唑-3-乙基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-35-羧酰胺的晶型a1，其特征在于，
2.一种式(i)化合物的晶型a2，其特征在于，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.58、8.16、9.09、16.33、20.35、23.69、24.90处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
3.一种式(i)化合物的晶型a3，其特征在于，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.56、15.45处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
4.一种式(i)化合物的晶型a4，其特征在于，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.43、7.89、11.75、18.31、20.60、23.07处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
5.如权利要求4所述的晶型a4，其dsc图谱显示在252℃-273℃处有吸热峰，优选在260.89±2℃处有吸热峰；
6.一种式(i)化合物的晶型a5，其特征在于，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.52、8.48、9.79、13.12、13.69、15.15、16.26、17.55处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
7.式(i)化合物与一个或多个酸分子形成的可药用盐，所述的酸选自有机酸或无机酸。
8.根据权利要求7所述的可药用盐，其中，所述的可药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸。
9.根据权利要求7或8所述的可药用盐，其中，所述的可药用盐选自一盐酸盐、一富马酸盐、一马来酸盐、一苯磺酸盐；
10.一种式(i)化合物的一盐酸盐晶型，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.51、16.36、19.74处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
11.如权利要求10所述的一盐酸盐晶型，其dsc图谱中显示在282℃-310℃处有吸热峰，优选在296.91±2℃处有吸热峰；
12.一种式(i)化合物的磷酸盐晶型，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.15、4.38、5.42、8.47、19.09、20.08处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
13.一种式(i)化合物的一富马酸盐晶型使用cu-kα辐射，所述晶型的x-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.09、6.17、18.64处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
14.如权利要求13所述的一...
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