【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于治疗和/或监测帕金森病的方法。
技术介绍
1、组合基因和生物化学证据表明神经退行性病症的发病机制中的某些激酶作用(christensen,k.v.(2017)progress in medicinal chemistry 56:37-80；fuji,r.n.等人,(2015)sci.transl.med.7(273):ra15；taymans,j.m.等人,(2016)curr.neuropharm.14(3):214-225)。帕金森病是影响神经系统呈现运动和非运动症状的神经退行性疾病。尽管帕金森病的确切病因尚未知，但据认为基因和环境因素的组合促成了所述疾病的病因。涉及帕金森病的基因包括park8，其编码富含亮氨酸的重复激酶2(lrrk2)，一种为帕金森病(pd)的关键治疗目标的复合信号传导蛋白。在帕金森病的家族性和非家族性(偶发性)形式中都发现了park8的突变，并且lrrk2的增加的激酶活性涉及帕金森病的发病机制。lrrk2基因的突变是家族性帕金森病的最频繁基因学病因和溶酶体功能障碍的主要驱动者，其促使形成帕金森病发病机制和神经变性。(chai c等人,curr genomics.2013；14:464-471；healy dg等人,lancet neurol.2008；7:583-590；henry ag等人,human mol.gen.2015；24:6013-6028；cookson mr等人,nat.rev.neurosci.2016；11:791-797)。lrrk2调节溶酶体生成和功能，其在帕金森
2、组合基因和生物化学证据支持其中lrrk2激酶功能有关联地涉及pd的偶发性和家族性形式的发病机制的模型，并且因此lrrk2激酶抑制剂似乎适用于治疗(christensen,k.v.(2017)progress in medicinal chemistry 56:37-80)。抑制lrrk2的激酶活性作为帕金森病的治疗正在研究中(fuji等人,2015；taymans,j.m.等人,(2016)currentneuropharmacology 14(3):214-225)。
3、已研究lrrk2激酶抑制剂以用于治疗阿尔茨海默病(alzheimer's disease)、帕金森病、als和其他神经退行性疾病(estrada,a.a.等人,(2015)jour.med.chem.58(17):6733-6746；estrada,a.a.等人,(2013)jour.med.chem.57:921-936；chen,h.等人,(2012)jour.med.chem.55:5536-5545；estrada,a.a.等人,(2015)jour.med.chem.58:6733-6746；chan,b.k.等人,(2013)acs med.chem.lett.4:85-90；us 8354420；us 8569281；us8791130；us 8796296；us 8802674；us 8809331；us 8815882；us 9145402；us 9212173；us9212186；us 9932325；wo 2011/151360；wo 2012/062783；wo 2013/079493)。
4、已知施用各种lrrk2激酶抑制剂会诱导溶酶体形态和与溶酶体相关的脂质的组织水平变化。因此，在猴中施用lrrk2抑制剂gne-7915和gne-0877使得尿液di-22:6-bmp减少(fuji rn等人,(2015)sci.transl.med.7(273):273ra215；baptista ma等人,baptista等人,(2020)sci.transl.med.12(540))。
5、di-22:6-bmp是通常位于溶酶体和晚期胞内体的内部膜中的磷脂，并且负责溶酶体降解。也在lrrk2基因敲除小鼠肾脏的近端小管中观测到具有堆叠轮状膜和脂质的溶酶体的数目扩大和增加(herzig mc等人,(2011)hum.mol.genet.20(21):4209-4223)，表明溶酶体中的磷脂膜累积。药物诱导的磷脂病(pld)是一种后天性溶酶体贮积病症，其特征在于磷脂和药物在不同组织如肾脏、心脏和肺中的溶酶体中过量累积(shayman ja等人,(2013)biochim.biophys.acta.1831(3):602-611；atashrazm,f.(2016)clinical pharmacology:advances and applications 8:177-189)。
6、需要用于治疗和/或监测帕金森病的治疗进程的方法。
技术实现思路
1、以下简要概述并非旨在包括本专利技术的所有特征和方面，也不暗示本专利技术必须包括此
技术实现思路
中论述的所有特征和方面。
2、本公开涉及用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至约800毫克/天之间的化合物i，n2-(3-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基)-1-环丙基-1h-吡唑-5-基)-n4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：
3、
4、或其药学上可接受的盐或氘化类似物。
5、在另一方面，提供了一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，其包含约70至约800毫克/天之间的化合物i：
6、
7、或其药学上可接受的盐或氘化类似物，和药学上可接受的载体。
8、在一个方面，本公开提供了用约70至约225毫克/天的化合物i或其药学上可接受的盐或氘化类似物治疗帕金森病的方法。
9、在另一方面，本公开涉及用约70至约80毫克/天的化合物i或其药学上可接受的盐或氘化类似物治疗帕金森病的方法。
10、在其他方面，向受试者施用约70mg、约75mg、约80mg、约105mg、约130mg、约150mg、约225mg、约250mg、约300mg或约400mg。
11、在一个方面，经口施用化合物i或其药学上可接受的盐或氘化类似物。
12、在一个方面，化合物i或其药学上可接受的盐或氘化类似物是每天施用一次。
13、在另一方面，化合物i或其药学上可接受的盐或氘化类似物是每天施用两次。
14、在其他方面，本文所提供的方法是用于治疗人类。在其他方面，所述方法用于治疗家族性帕金森病。在其他方面，所述方法用于治疗偶发性帕金森病。
15、在又一方面，所述方法使得受试者的全血中的磷酸化s935lrrk2(ps935)减少。
16、在又一方面，所述方法使得受试者的外周血单核细胞(pbmc)中的磷酸化ras相关蛋白质rab10(prab10)减少。
17、在又一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至800毫克/天之间的化合物I：
2.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约70至225mg之间的所述化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约70与80mg之间的所述化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约70mg的所述化合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约75mg的所述化合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约80mg的所述化合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约105mg的所述化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约130mg的所述化合物。
9.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约150mg的所述化合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约225mg的所述化合物。
11.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约250mg的所述化合
12.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约300mg的所述化合物。
13.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约400mg的所述化合物。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是经口施用。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是每天施用一次。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是每天施用两次。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述受试者的全血中的磷酸化S935 LRRK2(pS935)减少。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述受试者的外周血单核细胞(PBMC)中的磷酸化ras相关蛋白质Rab10(pRab10)减少。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述受试者的尿液中的溶酶体脂质22:6-双[单酰基甘油]磷酸酯(BMP)减少。
20.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括一天一次向有需要的受试者施用约75至225mg之间的化合物I：
21.如权利要求20所述的方法，其中向所述受试者施用约75mg的所述化合物。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中向所述受试者施用约150mg的所述化合物。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约225mg的所述化合物。
24.一种用于减少患有帕金森病的受试者的全血中的磷酸化S935 LRRK2(pS935)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至800毫克/天之间的化合物I：
25.如权利要求24所述的方法，其中所述pS935减少了41％至97％。
26.一种用于减少患有帕金森病的受试者的外周血单核细胞(PBMC)中的磷酸化ras相关蛋白质Rab10(pRab10)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至800毫克/天之间的化合物I：
27.如权利要求26所述的方法，其中所述pRab10减少了44％至97％。
28.一种用于减少患有帕金森病的受试者的尿液中的溶酶体脂质22:6-双[单酰基甘油]磷酸酯(BMP)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至800毫克/天之间的化合物I：
29.如权利要求28所述的方法，其中BMP(22:6/22:6)/或BMP(22:6/22:6)//肌酐减少了22％至86％。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述帕金森病为家族性的。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述帕金森病为偶发性的。
33.一种LRRK2抑制剂用于治疗帕金森病的用途，其中所述抑制剂是以约70至800毫克/天向有需要的受试者施用并且为
34.LRRK2抑制剂在制造用于治疗帕金森病的药剂中的用途，其中所述抑制剂是以约70至800毫克/天向有需要的受试者施用并且为
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含70-800mg的化合物I，
36.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物包含约70-225mg的化合物I。
37.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物适用于施用约800毫克/天。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至800毫克/天之间的化合物i：
2.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约70至225mg之间的所述化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约70与80mg之间的所述化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约70mg的所述化合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约75mg的所述化合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约80mg的所述化合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约105mg的所述化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约130mg的所述化合物。
9.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约150mg的所述化合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约225mg的所述化合物。
11.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约250mg的所述化合物。
12.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约300mg的所述化合物。
13.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约400mg的所述化合物。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是经口施用。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是每天施用一次。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是每天施用两次。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述受试者的全血中的磷酸化s935 lrrk2(ps935)减少。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述受试者的外周血单核细胞(pbmc)中的磷酸化ras相关蛋白质rab10(prab10)减少。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述受试者的尿液中的溶酶体脂质22:6-双[单酰基甘油]磷酸酯(bmp)减少。
20.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括一天一次向有需要的受试者施用约75至225mg之间的化合物i：
21.如权利要求20所述的方法，其中向所述受试者施用约75mg的所述化合物。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中向所述受试者施用约150mg的所述化合物。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约225mg的所述化合物。
24.一种用于减少患有帕金森病的受试者的全血中的磷酸化s935 lrrk2(ps935)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用约70至800毫克/天之间的化合物i：
25.如权利要求24所述的方法，其中所述ps935减少了41％至97％。
26.一种用于减少患有帕金森病的受试者的外周血单核细胞(pbmc)中的磷酸化ras相关蛋白质rab1...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·詹宁斯，V·M·达里亚尼，S·亨特沃尔克罗德里格斯，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：
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