【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磁共振成像，具体涉及基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂及其制备。
技术介绍
1、实现各种疾病的早期监测，开发非侵入性诊断工具，并实施靶向治疗是当前医学的主要挑战。其中，成像技术在疾病诊断和治疗中发挥着关键作用，而磁共振成像(mri)是不使用放射性核素或电离辐射的技术中最重要的一种。多年来，临床1h mri利用活体组织中大量的水及其氢原子的不同弛豫特性，提供了具有高空间分辨率和良好软组织对比效果的生理解剖信息。由于mri技术的关键是解剖分辨率，而mri的其中一个缺点是相对不灵敏，具有强背景信号干扰，因此通常需要使用定制造影剂，通过增强图像对比，进而突出成像组织的解剖和病理特征。而且，虽然这些造影剂显著提高了mri的性能，但仍存在一些不足之处：(1)因为需要在使用前和使用后获取图像，通常需要较长的采集时间；(2)基于造影剂调制的定位往往会由于水的高背景信号以及组织内造影剂的内在来源(如血凝块和内源性铁)而变得复杂；(3)标准1h mri技术的灵敏度相当低，需要相对高浓度的造影剂，这可能会导致毒性问题。
2、为了克服1h mri技术存在的问题，目前研究的得最多的策略之一是利用异核磁共振原子(如13c,23na,31p或19f)开发“第二色”或发“热点”成像。其中，19f由于具有极好的磁共振特性而成为最有应用前途的成像核。研究表明，19f有100％的天然丰度，其旋磁比非常接近1h(40.08mhz/t(1h)vs42.58mhz/t(19f))，灵敏度为h的83％。此外，仅有微量的1
3、当前，开发高性能19f mri造影剂需满足以下三个成像条件：(1)在同一化学位移处具有较高的氟原子密度，保证足够的检测含量同时避免不同化学位移的伪影；(2)具备良好的亲水性，水合环境是影响分子转动的关键因素，良好的水合环境能够保证19f具有足够长的t2弛豫时间，以满足成像信号；(3)优异的生物安全性，保障临床应用的可行性。目前，正在开发的19f造影剂主要有两种：全氟化碳化合物(pfcs)和三氟甲基化合物(tfmcs)。但是，由于pfcs具有疏水疏油特性、化学惰性和低沸点特性，导致其实际应用受到了制约。同时，虽然将全氟化碳制备成纳米乳剂可用于19f mri，但其结构不稳定、粒径不均一以及奥斯瓦尔德熟化等问题仍限制其在体内的有效应用。而对于tfmcs，由于过量的三氟甲基化会降低生物分子的亲水性，同时氟原子固有的疏水性会导致氟化的广泛聚集，致使分子中的氟密度较低。使其应用效果不佳。可见，基于19f的磁共振造影剂的亲水性和氟含量之间相互掣肘的问题是阻碍19f mri造影剂开发应用的关键。为解决上述问题，研究者将目光聚焦在离子液体、含氟聚合物、含氟多肽以及含氟金属有机框架(mof)等材料上，并取得了一系列重要的研究成果。例如，有研究使用聚合物包裹氟化离子液体构建了一种响应性19f mri平台用于刺激激活型成像，体外和体内热点成像结果均表明这种氟离子液体具有良好的mri成像效果(a fluorinated ionic liquid-based activatable 19f mriplatform detectsbiological targets,chem,2020,6(5):1134-1148.)。同时，含氟聚合物也被大量报道用于mri成像，但是大多数含氟聚合物的氟含量被限制在较低水平(通常低于5％wt％)，以保证足够的水溶性，但如此低的氟含量无法满足19f mri成像所需的水平。其中，合成亲水性氟源是解决上述问题的重要的方法。为此，有研究报道了一类具有亚砜侧链结构的新型水溶性均氟聚合物，其氟含量高达25％，结果显示这种含氟聚合物可提供强烈的19f磁共振信号(low-fouling fluoropolymers for bioconjugation and in vivo tracking,angewchemintedengl,2020,59(12):4729-4735.)。因此，在提高19f mri造影剂中氟含量的同时，保证其亲水性以满足氟原子的活动性是制备19f mri造影剂的技术关键。然而，目前开发的能够满足19f mri成像需求的亲水性氟源仍然很有限。
4、在多种用于19f mri的生物材料中，环糊精是一种非常具有优势的主体分子，可同时满足19f mri造影剂中具备足够氟含量和良好水合环境的要求，同时其还具有优异的生物安全性。其中，β-环糊精是环糊精中最常使用的一类具有环七糖结构的天然多糖，具有以下特征：(1)其21个羟基提供了大量的反应位点可选择性化学修饰，为制备多种高氟含量环糊精提供了便捷的途径；(2)同时其21个羟基分布在环外部，使外部呈现优异的亲水性；(3)β-环糊精是由葡萄糖通过α-1,4-糖苷键形成的环七糖天然化合物，无毒无害无副作用，能被人体吸收，具有十分优异的生物安全性。因此，β-环糊精是满足高性能19f mri造影剂所需三个条件的理想主体材料。可见，有必要基于环糊精开发一种高性能的19f mri造影剂。
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂及其制备方法，该造影剂在水溶液中长期稳定，具有强烈的氟信号和很好的体内磁共振成像效果，有望作为新一代高性能19f mri造影剂。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
3、本专利技术第一方面提供了一种基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19fmri造影剂，所述造影剂的结构式如下所示：
4、
5、本专利技术的造影剂保证高氟含量的同时磷酸胆碱(季铵盐和磷酸盐两性离子)超亲水化氟源提供了长t2弛豫时间。
6、本专利技术第二方面提供了第一方面所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
7、s1、将β-环糊精和2-溴丙酰溴分别溶解在无水1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后将溴丙酰溴溶液加入到β-环糊精溶液中，经过冰浴反应以及室温反应后得到棕色溶液，除去1-甲基-2-吡咯烷酮后经溶解沉淀，并结晶得到化合物1：16-溴化环糊精；
8、s2、将s1制得的16-溴化环糊精溶解在四氢呋喃和乙醇的混合液中，除氧后再加入甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、五甲基二乙烯三胺和溴化铜，通入惰性气体后再加入溴化亚铜，之后在惰性气体保护氛围中进行加热冷凝回流反应，反应后使体系接触氧气终止反应，最后通过碱性氧化铝除去金属离子，再经透析和干燥后得到化合物2：环糊精聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；
9、s3、在无水无氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂，其特征在于，所述造影剂的结构式如下所示：
2.权利要求1所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S1中，所述β-环糊精溶液的浓度为3-4g/20-40mL，所述溴丙酰溴溶液的浓度为25-35mL/10-20mL，所述β-环糊精溶液与溴丙酰溴溶液的体积比为2：1。
4.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S1中，冰浴反应的时间为1-3小时，室温反应的时间为16-20小时。
5.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S2中，所述16-溴化环糊精、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、五甲基二乙烯三胺、溴化铜、溴化亚铜的用量比为0.4-0.6g：7-8mL：550-600μL：20-
6.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S2中，所述加热冷凝回流反应的温度为65-80℃，时间为20-30小时。
7.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S3中，所述3,3,3-三氟丙-1-醇、无水三乙胺、二氯甲烷的用量比为2-3g：2-4mL：20-30mL，所述环氯磷酸乙烯酯与二氯甲烷的用量比为2-3g：10-15mL，溶解3,3,3-三氟丙-1-醇所用的二氯甲烷的用量为溶解环氯磷酸乙烯酯所用二氯甲烷的两倍。
8.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S3中，所述冰浴的时间为40-50分钟，室温搅拌反应的时间为1-3小时。
9.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S4中，所述环糊精聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、三氟乙醇化环氧磷酯和二甲基亚砜的用量比为1-2g：1-3g：10-20mL。
10.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19F MRI造影剂的制备方法，其特征在于，S4中，所述加热反应的温度为65-80℃，时间为90-100小时。
...【技术特征摘要】
1.一种基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂，其特征在于，所述造影剂的结构式如下所示：
2.权利要求1所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂的制备方法，其特征在于，s1中，所述β-环糊精溶液的浓度为3-4g/20-40ml，所述溴丙酰溴溶液的浓度为25-35ml/10-20ml，所述β-环糊精溶液与溴丙酰溴溶液的体积比为2：1。
4.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂的制备方法，其特征在于，s1中，冰浴反应的时间为1-3小时，室温反应的时间为16-20小时。
5.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f mri造影剂的制备方法，其特征在于，s2中，所述16-溴化环糊精、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、五甲基二乙烯三胺、溴化铜、溴化亚铜的用量比为0.4-0.6g：7-8ml：550-600μl：20-30mg：300-350mg。
6.权利要求2所述的基于环糊精核点具有超支化结构的含氟两性离子19f m...
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