【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物合成，特别涉及一种雌二醇类化合物的制备方法。
技术介绍
1、雌二醇类化合物具有重要的药用价值。其中，雌二醇是雌激素中活性最强，生理作用最重要的成分，其主要作用是促进女性生殖器官的发育、维持第二性征和生殖功能，此外还有一些非常重要的非生殖功能。雌二醇17β烷基羧酸酯(也记为17β烷基羧酯雌二醇)是天然雌二醇的羧酸酯衍生物，最具有代表性的是雌二醇戊酸酯和雌二醇庚酸酯，具有雌激素的药理作用，能促进和调节女性生殖器官和副性征的正常发育，参与卵巢轴功能的调节。
2、
3、传统的合成雌二醇的方法是以1,4-雄烯二酮(add)为起始原料，经5步反应得到(可参阅以下反应式)，但反应的第3步需要使用金属锂、联苯和二苯甲烷进行芳构化，具有较大危险性，对反应设备也有很高要求，不利于工业生产。17β烷基羧酯雌二醇则是以雌二醇为原料，经双酯化和选择性水解得到。该反应路线存在以下缺点：(1)合成17β烷基酸酯雌二醇的路线较长；(2)选择性水解存在少量全水解的雌二醇杂质；(3)从合成雌酚酮开始，多步反应为高生理活性物质的反应，对厂房的要求较高。
4、
5、因此，有必要开发合成路线短、绿色环保、操作方便且适合工业化生产的新方法。
技术实现思路
1、基于此，本申请的目的至少包括：提供一种雌二醇类化合物的制备方法，可用于制备雌二醇或其酯化物，该制备方法可以仅需两步酶法反应而获得雌二醇，仅需包括两步酶法的三步反应而获得雌二醇17β烷基羧酸酯，合成路线短，选择
2、上述目的可通过如下的技术方案实现。
3、在本申请的一个方面，提供一种雌二醇类化合物的制备方法，所述雌二醇类化合物具有式x所示结构：其中，r0为氢原子或为-c(＝o)-r，r为烷基；当r0为氢原子时，所述雌二醇类化合物为雌二醇；当r0为-c(＝o)-r时，所述雌二醇类化合物为雌二醇17β烷基羧酸酯；
4、所述雌二醇类化合物的制备方法包括如下步骤：
5、采用17β羰基还原酶将化合物sm的17位羰基还原为羟基，获得中间体化合物1；
6、采用1,2-脱氢酶和过氧化氢酶对所述的中间体化合物1或中间体化合物2进行3位羰基还原和芳构化，获得所述雌二醇类化合物；其中，所述的中间体化合物2通过将所述的中间体化合物1的17位羟基酯化为-o-c(＝o)r而获得；所述化合物sm、所述的中间体化合物1和所述的中间体化合物2分别具有式sm、式1和式2所示结构：
7、
8、本申请提供雌二醇类化合物的制备方法，以化合物sm(19-去甲雄烯二酮)作为起始物，仅需2～3步即可获得具有式x所示结构的雌二醇类化合物，可以仅需两步酶法反应而获得雌二醇，仅需包括两步酶法的三步反应而获得雌二醇17β烷基羧酸酯。酶法具有优异的区域选择性和立体选择性，还具有极高的转化率，基本无副反应，收率最高可接近100％。此外，采用酶法较化学法更加绿色环保，可使用水作为主溶剂，而且后处理更简便，更适合工业生产。该制备方法合成路线短，选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，而且适合工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种雌二醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述雌二醇类化合物具有式X所示结构：其中，R0为氢原子或为-C(＝O)-R，R为烷基；当R0为氢原子时，所述雌二醇类化合物为雌二醇；当R0为-C(＝O)-R时，所述雌二醇类化合物为雌二醇17β烷基羧酸酯；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物SM的17位羰基还原为羟基的步骤通过如下方式实现：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物SM的17位羰基还原为羟基的步骤包括：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R0为H原子；
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R0为-C(＝O)-R；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，对所述的中间体化合物2进行3位羰基还原和芳构化的步骤包括：将所述的中间体化合物2与第二醇水溶剂、三(C1-3羟烷基)甲胺、磷酸类
9.根据权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
...【技术特征摘要】
1.一种雌二醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述雌二醇类化合物具有式x所示结构：其中，r0为氢原子或为-c(＝o)-r，r为烷基；当r0为氢原子时，所述雌二醇类化合物为雌二醇；当r0为-c(＝o)-r时，所述雌二醇类化合物为雌二醇17β烷基羧酸酯；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r为c1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物sm的17位羰基还原为羟基的步骤通过如下方式实现：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物sm的17位羰基还原为羟基的步骤包括：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈舟，曾春玲，吴宏烈，靳志忠，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南科益新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。