【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及盐酸左旋咪唑的制备方法，属于药物合成。
技术介绍
1、盐酸左旋咪唑是一种原料药，具有广谱、高效和低毒的驱虫作用，同样有免疫调节和免疫兴奋功能。盐酸左旋咪唑，其固态剂型，主要为口服，治疗范围为寄生虫、钩虫、蛲虫和粪类圆线虫病等有着不错功效，如盐酸左旋咪唑片，盐酸左旋咪唑宝塔糖；盐酸左旋咪唑，其液态剂型，主要用于皮肤涂抹给药，治疗范围为用于免疫功能低下引起的反复上呼吸道感染、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、慢性乙型肝炎、复发性口腔黏膜溃疡、恶性肿瘤等疾病，如盐酸左旋咪唑搽剂。
2、现有文献报道中盐酸左旋咪唑的制备主要有两种：
3、第一种：文献[tetrahedron,1985,vol.41,#12,p.2465-2470]报道以tetramisole为原料与0.5eq d-(-)-二苯甲酰基酒石酸(单水合物)拆分，解离，成盐制备得到盐酸左旋咪唑。其中母液中另一构型通过叔丁醇钾作用下消旋，可再次拆分，进而提高原子利用率。但实际操作相对麻烦，不仅需要过多的仪器检测，还需要防止对该原料药的杂质进行控制。
4、第二种：文献[tetrahedron letters,1989,vol.30,#3,p.363-366]报道以2,3-吡α-溴代苯乙酮为原料，与2-氯乙胺氨化反应，随后不对称催化氢化得到(s)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐，接着与硫氰酸钾在乙醇水中回流关环得到(s)-3-(2'-羟基-2'-苯乙基)-2-噻唑烷亚胺盐酸盐，最后在氯化亚砜反应下继续关环得到盐酸左旋咪唑。改方法第一步胺化需要2-氯
5、
6、为了弥补现有文献方法的不足，有必要对盐酸左旋咪唑的制备路线进行优化和改进，开发出一种操作连贯、收率可观、步骤简短并更适合工业化生产的合成路线。
技术实现思路
1、为了更好的解决上述问题，本专利技术公开了一种盐酸左旋咪唑的制备方法。以(r)-环氧苯乙烷为原料，与2-氯乙胺盐酸盐在水中开环得到(r)-1-苯基-2-氨基乙醇；接着与硫脲关环得到(r)-3-(2'-羟基-2'-苯乙基)-2-噻唑烷亚胺，最后分子内mitsunobu关环反应，处理后得到盐酸左旋咪唑。该制备方法反应步骤简短，操作简单且连贯，易于控制，对设备腐蚀性低，同时也提高产品的收率和品质。
2、本专利技术所述一种盐酸左旋咪唑的制备方法，包括以下步骤：
3、第一步：2-氯乙胺盐酸盐和水混合，双向滴加无机碱的水溶液和(r)-环氧苯乙烷，然后催化剂存在下升温反应，得到(r)-1-苯基-2-氨基乙醇，经纯化得到(r)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐；
4、第二步：(r)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐、硫脲、乙醇和水混合，升温反应，得到(r)-3-(2'-羟基-2'-苯乙基)-2-噻唑烷亚胺；
5、第三步：(r)-3-(2'-羟基-2'-苯乙基)-2-噻唑烷亚胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二酯和有机溶剂混合，分子内关环得到左旋咪唑碱，加入氯化氢溶液处理后得到盐酸左旋咪唑。
6、反应路线表示如下：
7、
8、进一步地，所述第一步中，无机碱选自氢氧化锂或碳酸钾。
9、进一步地，所述第一步中，催化剂为三苯基硼；反应温度为50-80℃。
10、进一步地，所述第一步中，(r)-环氧苯乙烷与2-氯乙胺盐酸盐摩尔比为1:2.1-2.5。
11、进一步地，所述第二步中，乙醇与水比例为30：70，体积是(r)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐重量的6倍体积数。
12、进一步地，所述第二步中，升温至回流条件下进行。
13、进一步地，所述第二步中，(r)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐与硫脲摩尔比为1:1.2-1.4。
14、进一步地，所述第三步中，偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯(dead)或偶氮二甲酸二异丙(diad)。
15、进一步地，所述第三步中，有机溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。
16、进一步地，所述第三步中，(r)-3-(2'-羟基-2'-苯乙基)-2-噻唑烷亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二酯摩尔比为1：1.2-1.3：1.25-1.35。
17、本专利技术提供的盐酸左旋咪唑的制备方法相比于现有技术，本专利技术收率高、步骤简短、操作连续、对设备相比较更友好。
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1.一种盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，所述无机碱选自氢氧化锂或碳酸钾。
3.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂为三苯基硼；反应温度为50-80℃。
4.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，所述(R)-环氧苯乙烷与2-氯乙胺盐酸盐摩尔比为1:2.1-2.5。
5.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第二步中，所述(R)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐与硫脲摩尔比为1:1.2-1.4。
6.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，升温至回流条件下反应。
7.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第三步中，所述偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
8.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第三步中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。p>
9.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第三步中，所述(R)-3-(2'-羟基-2'-苯乙基)-2-噻唑烷亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二酯摩尔比为1：1.2-1.3：1.25-1.35。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，所述无机碱选自氢氧化锂或碳酸钾。
3.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂为三苯基硼；反应温度为50-80℃。
4.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第一步中，所述(r)-环氧苯乙烷与2-氯乙胺盐酸盐摩尔比为1:2.1-2.5。
5.根据权利要求1所述盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于：第二步中，所述(r)-1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐与硫脲摩尔比为1:1.2-1.4。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪强，魏佳玉，朱克明，王松松，赵林旺，杨娜，史冬辉，
申请(专利权)人：安徽英特美科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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