【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，尤其涉及一种阿瑞匹坦混合胶束注射液及其制备方法和应用。
技术介绍
1、化疗诱发恶心和呕吐(cinv)是肿瘤患者在化疗中最常见的不良反应，阿瑞吡坦作为止吐剂在临床应用成熟，与其他致吐神经途径不同，阿瑞吡坦能够长时间维持中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性。然而，阿瑞吡坦溶解度低、吸收差，在水中的溶解度仅为0.55μg/ml，胃肠道吸收少，口服生物利用度低，是制约阿瑞吡坦药效发挥的主要因素。目前，阿瑞吡坦主要是口服胶囊制剂，但由于口服胶囊的生物利用度低，近些年也出现了注射乳剂的制剂，来提高生物利用度。
2、口服制剂方面，主要有几种方式提高阿瑞吡坦的生物利用度：1、将阿瑞吡坦制成固体分散体，比如中国专利cn102525879和cn102525880将阿瑞吡坦和水溶性聚合物如共聚维酮制成固体分散体；2、将阿瑞吡坦制备成纳米固体混悬剂或者胶囊，将活性成分粉碎或者微粉化成纳米制剂，比如中国专利cn104586814、cn103251556或cn107260705，或者将阿瑞吡坦包载在纳米晶体脂质微囊，如中国专利cn105456228；3、将阿瑞吡坦与单糖形成纳米共晶复合物后喷雾干燥，如中国专利cn104367551。
3、然而，阿瑞吡坦口服制剂的生物利用度仍不理想，因而近几年开发了阿瑞吡坦静脉注射乳剂，使生物利用度进一步提高，如wo2016/044784、cn102379845、wo2013177501、cn109432002、cn1090
4、中国专利cn110934829a公开了一种阿瑞吡坦纳米胶束制剂，该胶束制剂包括阿瑞吡坦、磷脂、蔗糖、乙醇和注射用水，其中磷脂包含磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油。该专利技术注射剂具有更好的物理和化学稳定性，临床用药更加安全，提高了药物的可及性。但该制剂辅料用量大，使用了有机溶剂乙醇，且需要使用高压均质机，在1200bar以上压力下进行均质，导致产品成本较高，应用具有一定局限性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种阿瑞匹坦混合胶束注射液及其制备方法和应用，能够提高阿瑞匹坦的溶解性和口服生物利用度。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种阿瑞匹坦混合胶束注射液，制备原料包括阿瑞匹坦、磷脂、胆酸、氢氧化钠和注射用水；
4、所述磷脂包括大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；
5、所述胆酸包括甘氨胆酸、脱氧胆酸和猪胆酸中的一种或两种；
6、所述磷脂与阿瑞匹坦的质量比为4～15:1；
7、所述胆酸与阿瑞匹坦的质量比为3～12:1；
8、所述氢氧化钠与阿瑞匹坦的质量比为0.1～1:1；
9、所述阿瑞匹坦混合胶束注射液中阿瑞匹坦含量≥98wt％；
10、所述阿瑞匹坦混合胶束注射液的制备方法，包括以下步骤：
11、在氮气保护条件下，将氢氧化钠、注射用水和胆酸混合，进行中和反应，得到胆酸钠溶液；
12、将所述胆酸钠溶液与磷脂混合，进行乳化，得到混合胶束溶液；
13、将所述混合胶束溶液与阿瑞匹坦混合，进行剪切分散，得到阿瑞匹坦混合胶束溶液；
14、调节所述阿瑞匹坦混合胶束溶液的ph值至7.5～9.5，灭菌，得到阿瑞匹坦混合胶束注射液。
15、优选的，所述胆酸与阿瑞匹坦的质量比为5～10:1。
16、优选的，所述磷脂与阿瑞匹坦的质量比为5～12:1。
17、优选的，所述氢氧化钠与阿瑞匹坦的质量比为0.2～0.8:1。
18、本专利技术提供了上述技术方案所述阿瑞匹坦混合胶束注射液的制备方法，包括以下步骤：
19、在氮气保护条件下，将氢氧化钠、注射用水和胆酸混合，进行中和反应，得到胆酸钠溶液；
20、将所述胆酸钠溶液与磷脂混合，进行乳化，得到混合胶束溶液；
21、将所述混合胶束溶液与阿瑞匹坦混合，进行剪切分散，得到阿瑞匹坦混合胶束溶液；
22、调节所述阿瑞匹坦混合胶束溶液的ph值至7.5～9.5，灭菌，得到阿瑞匹坦混合胶束注射液。
23、优选的，所述中和反应的温度为50～60℃，时间为10min。
24、优选的，所述乳化的温度为60～70℃，时间为60min，所述乳化在高速剪切条件下进行，所述高速剪切的转速为10000rpm。
25、优选的，所述剪切分散的转速为10000rpm，温度为60～70℃，时间为120min。
26、优选的，调节所述阿瑞匹坦混合胶束溶液的ph值所用试剂为盐酸溶液。
27、本专利技术提供了上述技术方案所述阿瑞匹坦混合胶束注射液或上述技术方案所述制备方法制备得到的阿瑞匹坦混合胶束注射液在制备阿瑞匹坦药物中的应用。
28、本专利技术提供的阿瑞匹坦混合胶束注射液中，采用特定的胆酸和磷脂构建的胆盐/卵磷脂混合胶束系统，二者复合后再与阿瑞匹坦复合，具有良好的稳定性，而且能与阿瑞匹坦良好相容从而将其良好包封，可以显著提高阿瑞匹坦的溶解性，在保证阿瑞匹坦稳定性的条件下具有更高的安全性，从而大大提高阿瑞匹坦的生物利用度。
29、本专利技术的阿瑞匹坦混合胶束注射液为澄明液体，透光率不低于80％，未使用乙醇等有机溶剂，能有效减少药物在临床使用的不良反应。
30、本专利技术采用剪切分散方法制备混合胶束，通过对原辅料实现分子层面的破坏和剪切，形成对阿瑞匹坦的高载药量、澄清、稳定性好的混合胶束，使得注射液具有更好的物理和化学稳定性，使药物质量更易于控制，临床用药更加安全，成本更低，提高了药物的可及性。
31、本专利技术所述阿瑞匹坦混合胶束注射液可进行终端灭菌，无菌保障水平提高，相比市售阿瑞匹坦注射液产品所采用的除菌过滤工艺更具安全性。
32、本专利技术的制备方法工艺简单、适于工业化生产，可以降低成本，提高药物的可及性，对产业化的应用具有指导意义。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，制备原料包括阿瑞匹坦、磷脂、胆酸、氢氧化钠和注射用水；
2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，所述胆酸与阿瑞匹坦的质量比为5～10:1。
3.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，所述磷脂与阿瑞匹坦的质量比为5～12:1。
4.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，所述氢氧化钠与阿瑞匹坦的质量比为0.2～0.8:1。
5.权利要求1～4任一项所述阿瑞匹坦混合胶束注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应的温度为50～60℃，时间为10min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述乳化的温度为60～70℃，时间为60min，所述乳化在高速剪切条件下进行，所述高速剪切的转速为10000rpm。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述剪切分散的转速为10000rpm，温度为60～70℃，时间为120min。
<...【技术特征摘要】
1.一种阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，制备原料包括阿瑞匹坦、磷脂、胆酸、氢氧化钠和注射用水；
2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，所述胆酸与阿瑞匹坦的质量比为5～10:1。
3.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，所述磷脂与阿瑞匹坦的质量比为5～12:1。
4.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦混合胶束注射液，其特征在于，所述氢氧化钠与阿瑞匹坦的质量比为0.2～0.8:1。
5.权利要求1～4任一项所述阿瑞匹坦混合胶束注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘莉，曹亮，王孝文，
申请(专利权)人：艾伟拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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