【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其制备方法，含有该化合物的药用组合物，及其作为治疗癌症药物的用途。
技术介绍
1、目前针对kras突变的药物研发是当前新药研究热点之一。kras基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因。据统计，kras基因突变出现在近90％的胰腺癌，30-40％的结肠癌，和超过30％的肺腺癌中。然而，由于kras蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向kras的小分子药物开发曾经在40年里没有重大突破。直到近几年在研发人员的不懈努力下才有kras g12c抑制剂上市。
2、在发现kras g12c抑制剂之后，科学家们已经将目标转向其它kras突变体，以及开发能够靶向多种、甚至全部kras突变体的泛kras(pan-kras)靶向疗法。泛kras靶向疗法具有治疗广泛患者群体的潜力，包括携带kras g12d，g12v，g13d，g12r，g12a、g12s突变，以及kras野生型扩增的癌症，以及对kras g12c抑制剂产生耐药性的癌症。
3、基于kras异常激活在癌症进展中的重要性和kras基因突变在人类癌症中的普遍性，因此对于开发具有安全有效性的泛-kras抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种安全有效性的泛-kras抑制剂，特别是用于治疗肠癌、肺癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌等肿瘤的治疗的抑制剂。
2、一种通式(i)所示的化合物
3、
4、其中，
5、x选自键、nh、o或s；
6、选自单键或双键；
7、x1选自o、(ch2)0-3、c(r4)1-2、c(o)或nr4；r4各自独立地选自不存在、h、卤素、c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基或取代的c3-6环烷基；
8、x2选自cr5或n；r5选自不存在或h；
9、x3选自o、(ch2)0-3、c(o)、c(r6)1-2或nr6；r6各自独立地选自不存在、h、氨基、取代的氨基、氰基、c1-6烷基、取代的c1-6烷基、卤素、c2-6烯基、取代的c2-6烯基、c3-6环烷基或取代的c3-6环烷基；x4选自o、nr7、(ch2)0-3、c(r7)1-2或c(o)；r7各自独立地选自不存在、h、氨基、取代的氨基、氰基、c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基-o-、卤素、c2-6烯基、取代的c2-6烯基、c3-6环烷基或取代的c3-6环烷基；l选自键、-c1-3亚烷基-、-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-或-3-14元杂环基-c0-3亚烷基-，所述-c1-3亚烷基-、-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-或-3-14元杂环基-c0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个ra所取代；
10、所述环a选自c5-14环烷基、5-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述c5-14环烷基、5-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个ra所取代；
11、选自其中，为双键，选自z构型或e构型；r9各自独立选自h、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代；
12、r2选自c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个ra取代；r3选自c3-14环烷基或3-14元杂环基，所述c3-14环烷基或3-14元杂环基为单环、稠环、螺环或桥环，任选地进一步被一个或多个ra取代，且所述3-14元杂环基不为
13、或r3上的取代基ra与r7相连形成3-14元杂环基，所述3-14元杂环基任选地进一步被一个或多个ra取代；
14、ra独立地选自h、羟基、氨基、氧代基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、-c0-3亚烷基-orb、-oc(＝o)c1-6烷基、-c0-3亚烷基-srb、-c0-3亚烷基-n(rb)2、-c0-3亚烷基-s(＝o)rb、-c0-3亚烷基-s(＝o)2rb、-c0-3亚烷基-srb、-c0-3亚烷基-s(rb)5、-c0-3亚烷基-c(＝o)rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)orb、-c0-3亚烷基-c(＝o)n(rb)2、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个rb取代；
15、每个rb独立地为h、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基所取代；或者一个原子上的两个rb与其共同连接的原子形成c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基或c1-6卤代烷基取代。
16、一些实施方式中，式(i)选自式(ia)～式(if)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
17、
18、其中，r1、r2、r3、r4、r6、r7、x、l、a的定义同式(i)。
19、一些实施方式中，式(i)选自式(ia-1)～式(if-1)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
20、
21、其中，r1、r2、r3、r4、r6、r7、a的定义同式(i)。
22、一些实施方式中，式(i)中的环a选自c5-14环烷基或5-14元杂环基。
23、一些实施方式中，式(i)中的5-14元杂环基为稠环。
24、一些实施方式中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
2.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(IA)～式(IF)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
3.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(IA-1)～式(IF-1)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述环A选自C5-14环烷基或5-14元杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述5-14元杂环基为稠环。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述稠环选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
8.根据权利要求7中所述的化合物、
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
11.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
12.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
13.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(IA-1-1)～式(IF-1-1)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
14.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(IA-1-1’)～式(IF-1-1’)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R2选自C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代，Ra独立地选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或-C0-3亚烷基-C3-14环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R2选自所述任选地进一步被一个或多个Ra取代，所述Ra独立地选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或-C0-3亚烷基-C3-14环烷基。
17.根据权利要求15或16所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R2选自
18.根据权利要求15或16所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R2选自
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R3为C3-14环烷基或3-14元杂环基，所述C3-14环烷基或3-14元杂环基为单环，且任选地进一步被一个或多个Ra取代。
20.根据权利要求19所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R3为
21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R3为C3-14环烷基或3-14元杂环基，所述C3-14环烷基或3-14元杂环基为螺环，且任选地进一步被一个或多个Ra取代。
22.根据权利要求21所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R3为
23.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R3为C3-14环烷基或3-14元杂环基，所述C3-14环烷基或3-14元杂环基为稠环，且任选地进一步被一个或多...
【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
2.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(ia)～式(if)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
3.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(ia-1)～式(if-1)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述环a选自c5-14环烷基或5-14元杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述5-14元杂环基为稠环。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述稠环选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
8.根据权利要求7中所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述r9独立选自h、卤素、c1-6烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基或c1-6烷基所取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
11.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
12.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自
13.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(ia-1-1)～式(if-1-1)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
14.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(ia-1-1’)～式(if-1-1’)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，r2选自c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个ra取代，ra独立地选自h、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基或-c0-3亚烷基-c3-14环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述r2选自所述任选地进一步被一个或多个ra取代，所述ra独立地选自h、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基或-c0-3亚烷基-c3-14环烷基。
17.根据权利要求15或16所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，徐人奇，杨晓峰，路渊，何将旗，时召涛，赵志昌，王泽，林远望，湛波，李波燕，李树森，杜亚军，王冬，田凯，高锜，方龙城，张洪波，李腾飞，周全，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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