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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及功能高分子材料合成,具体涉及一种自催化聚合聚原酸酯及其制备方法和应用。
技术介绍
1、在药物控制释放体系中,药物载体扮演了重要角色。药物载体一般选择生物可降解的功能高分子材料,包括天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。在合成高分子材料中,有一类非常特殊的非均相降解的高分子材料,降解行为发生在材料表面,遵循表面侵蚀的降解行为,这类材料释放药物的速率与聚合物侵蚀速率成线性相关,药物的释放行为能够事先进行预测并实现精确控制,这类表面侵蚀性可降解生物材料在药物控释领域受到了极大关注。
2、作为表面侵蚀性可降解生物材料的典型代表,聚原酸酯(poly(ortho esters),poe)自60年代被首次合成至今,因其良好的生物相容性、显著地酸降解性能被广泛应用于包括组织工程支架、基因传递及药物传递在内的多个生物医学领域。截至目前,聚原酸酯已经开发了四代不同的类别,其中第四代poe在聚合物结构中引入了酸性片段,通过调节酸性片段的比例实现聚合物降解速率的控制,是最具有潜力的生物医用材料之一。
3、发展至今,四代poe的制备方法通常采用多元醇与二(烯酮缩二醇)单体的加成聚合方法(如专利cn101052376a、cn1726043a、us4304767、us4957998所述),这些合成方法多数需要额外添加酸性催化剂引发聚合反应,催化剂的引入会带来包括但不限于金属催化剂残留、基因毒性杂质等问题。由于聚合物一般粘度较大,金属催化剂难以进行有效清除,基因毒性杂质由于聚合物的复杂性,难以获得相关对照标准品
4、因此,开发一种分子量可控、窄分子量分布、残留溶剂符合限度的批量化生产聚原酸酯的制备工艺具有重要的意义。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足,本专利技术的目的是提供一种自催化聚合聚原酸酯分子量可控、窄分子量分布、残留溶剂符合限度。
2、本专利技术还提供其制备方法,实现无催化剂自催化聚合,可有效推动其在药物缓控释领域、组织工程支架、基因传递等生物医学和生物医用材料的领域的应用。
3、本专利技术所述的自催化聚合聚原酸酯,其代表化学结构式如下式i所示:
4、
5、化学结构式中的r1为二元醇的残基;r2为h、或者c1~4的烷基;聚合度n为0~7的整数;x和y为摩尔比例10到90范围内的实数,且满足x+y=100。所述聚原酸酯的x和y的摩尔比例取决于酸性片段和步骤2二元醇的投料摩尔比例。
6、所述二元醇的残基为-(ch2)a-、-(ch2)b-o-(ch2)c-或者-[(ch2)d-o-]e;其中a为2~12的整数,b和c为独立的为2~5的整数,d为2~5的整数,e为2~4的整数。
7、所述聚原酸酯的重均分子量范围为4000~20000,分散系数控制范围为1.5~3.0。
8、残留溶剂满足中华人民共和国药典2020年版规定的限度要求。
9、本专利技术所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,包括以下步骤:
10、步骤1:酸性片段的制备:
11、将二元醇、α-羟基酸置于反应器中;抽真空,氮气置换,将反应器内部置换为无水无氧环境,升温反应,反应完成将反应器降至室温,得到酸性片段中间体1;
12、步骤2:自催化聚合制备聚原酸酯:
13、将酸性片段中间体1、二元醇、二(烯酮缩二醇)置于反应器中;抽真空、氮气置换,将反应器内部置换为无水无氧环境;通过进料管道加入无水溶剂,升温引发聚合反应;反应完成将反应器降至室温,得到聚原酸酯;
14、步骤3:聚原酸酯的纯化:
15、将步骤2制备的聚原酸酯加入纯化溶剂中,沉降除去小分子和低聚物;将沉降得到的粘稠油状物减压浓缩,脱除溶剂得到聚原酸酯产品。
16、步骤1所述升温反应的反应温度为100~200℃,反应时间为8~24小时。优选的,反应温度为140~200℃,反应时间为10~18h。
17、优选的,步骤1所述二元醇为乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇或其缩醇;进一步优选的,二元醇为乙二醇、丙二醇或其缩醇。
18、步骤1所述α-羟基酸为苹果酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸或其交酯;进一步优选的,α-羟基酸选择为乳酸、乙醇酸或者其交酯。
19、步骤2所述无水溶剂为非质子溶剂;如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃等;进一步的,无水溶剂选择为二甲基亚砜、乙酸乙酯或四氢呋喃。
20、优选的,步骤2所述的反应温度为室温至反应体系溶剂沸点;进一步的,反应温度为30~50℃。
21、优选的,步骤3所述的纯化试剂为短链烷醇、短链烷烃、短链醚;进一步的,纯化试剂为甲醇、乙醇、己烷、庚烷、乙醚等。
22、优选的,步骤3中的减压浓缩装置为常规减压蒸馏装置;进一步的,减压浓缩装置为旋转蒸发仪、薄膜蒸发装置、短程分子蒸馏装置等。
23、本专利技术所述的自催化聚合聚原酸酯的应用,用做缓控释药辅料,用于开发镇痛药物、化疗止吐药物、抗癌药物的长效剂型的开发。
24、与现有技术相比,本专利技术有益效果如下:
25、(1)本专利技术提供了一种自催化聚合聚原酸酯的制备方法,避免了由于催化剂引入带来的催化剂清除、基因毒性杂质等一系列问题。
26、(2)本专利技术提供的制备方法能够实现可预测分子量、窄分子量分布、低残留溶剂的聚原酸酯的批量化生产,对聚原酸酯在生物医药和生物医用材料领域的应用具有促进作用。
27、(3)本专利技术将目标产物聚原酸酯的部分片段结构做成酸性催化剂,利用酸性片段提供质子氢(h+),采用自催化的方式引发阳离子聚合反应,促进单体进行聚合;通过控制酸性片段的结构及比例实现聚合反应引发速率控制,进而控制分子链增长速率,通过控制反应温度实现链转移反应控制,进而控制目标产物分子量。
28、(4)本专利技术制备得到的聚原酸酯能够在体内可控降解,适用于开发镇痛药物、化疗止吐药物、抗癌药物等长效剂型的开发。
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1.一种自催化聚合聚原酸酯,其特征在于,其代表化学结构式如下式I所示:
2.根据权利要求1所述的自催化聚合聚原酸酯,其特征在于,所述二元醇的残基为-(CH2)a-、-(CH2)b-O-(CH2)c-或者-[(CH2)d-O-]e;其中a为2~12的整数,b和c为独立的2~5的整数,d为2~5的整数,e为2~4的整数。
3.根据权利要求1所述的自催化聚合聚原酸酯,其特征在于,所述聚原酸酯的重均分子量范围为4000~12000,分散系数控制范围为1.5~3.0。
4.一种权利要求1-3任一所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
5.根据权利要求4所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,步骤1所述升温反应的反应温度为100~200℃,反应时间为8~24小时。
6.根据权利要求4所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,步骤1所述二元醇为乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇或其缩醇。
7.根据权利要求4所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,步骤1所述α-羟基酸为苹果酸、乳酸、
8.根据权利要求4所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,步骤2所述无水溶剂为非质子溶剂。
9.根据权利要求8所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,所述非质子溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃。
10.一种权利要求1-3任一所述的自催化聚合聚原酸酯的应用,其特征在于,用做缓控释药辅料,用于镇痛药物、化疗止吐药物、抗癌药物的长效剂型的开发。
...【技术特征摘要】
1.一种自催化聚合聚原酸酯,其特征在于,其代表化学结构式如下式i所示:
2.根据权利要求1所述的自催化聚合聚原酸酯,其特征在于,所述二元醇的残基为-(ch2)a-、-(ch2)b-o-(ch2)c-或者-[(ch2)d-o-]e;其中a为2~12的整数,b和c为独立的2~5的整数,d为2~5的整数,e为2~4的整数。
3.根据权利要求1所述的自催化聚合聚原酸酯,其特征在于,所述聚原酸酯的重均分子量范围为4000~12000,分散系数控制范围为1.5~3.0。
4.一种权利要求1-3任一所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
5.根据权利要求4所述的自催化聚合聚原酸酯的制备方法,其特征在于,步骤1所述升温反应的反应温度为100~200℃,反应时间为8~2...
【专利技术属性】
技术研发人员:郑向楠,董旭,李正强,孔令金,杨学谦,张建勇,任继波,马秀娟,刘印,任中强,王英杰,冯志刚,刘城,
申请(专利权)人:山东齐都药业有限公司,
类型:发明
国别省市:
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