【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种透明质酸修饰的载药纳米复合物的应用，更具体地说，本专利技术涉及ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物在逆转肿瘤耐药方面的应用。
技术介绍
1、肺癌是恶性程度最高的恶性肿瘤之一，居全球癌症死亡率之首。据世界卫生组织国际癌症研究机构(iarc)统计，2020年全球肺癌新发病例数为220万，中国是全球第一肺癌大国。肺腺癌是肺癌中最常见的一种，由于起病隐匿，早期症状不明显，恶性程度高，导致绝大多数患者确诊时已是晚期。目前，基于遗传特征的分子分型使晚期肺腺癌的治疗步入了个体化分子靶向时代，但是早期诊断率低及间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(alk-tkis)难以逃避的耐药性问题，影响了肺腺癌患者的总生存期。alk-tkis是atp竞争性酪氨酸激酶小分子抑制剂，可特异性靶向抑制alk激酶区阻断信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。alk-tkis已表现出显著的疗效，并改善了alk阳性肺癌患者的预后。克唑替尼是第一代alk-tki，在alk阳性肺癌患者中显示出优于标准化疗，目前克唑替尼是alk阳性肺癌标准一线治疗用药。然而，大多数接受克唑替尼治疗的患者大约在1-2年内产生耐药。tki耐药现象导致临床治疗失败，大部分患者无法长期获益，成为提高alk阳性晚期肺癌患者生存时间亟待解决的问题。
2、国内外研究表明：肿瘤多重耐药性(mdr)是导致克唑替尼治疗失败的主要原因。肿瘤的耐药性涉及细胞内药物的浓度降低、药物靶分子的改变、代谢解毒、肿瘤表型的改变等多种机制。尽管通过科学家们采取各种基于纳米技术的策略来
3、p-gp是三磷酸腺苷(atp)结合转运体超家族成员蛋白，由abcb1(mdr1或p-gp)基因编码，在mdr肿瘤细胞膜上过表达，利用atp提供的能量将化疗药物泵出细胞，降低细胞内有效药物浓度。具体来说，由于mdr细胞膜上p-糖蛋白(p gp)的过度表达，克唑替尼到达细胞质后可能会被迅速泵出细胞外，降低了细胞内药物浓度。p-gp是一种依赖线粒体atp的蛋白，此外与非耐药细胞相比，耐药细胞往往具有更大的线粒体簇和更高的线粒体极。因此，线粒体靶向是逆转肿瘤耐药的重要研究方向。因此，亟需开发一种高效的纳米复合材料来克服mdr，用以下调耐药细胞内过表达的p gp并增加细胞内克唑替尼的积累，达到逆转克唑替尼耐药和抑制转移的治疗效果。
4、基于上述理由，提出本申请。
技术实现思路
1、基于上述理由，针对现有技术中存在的问题或缺陷，本专利技术的目的在于提供ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物在逆转肿瘤耐药方面的应用，解决或至少部分解决现有技术中存在的上述技术缺陷：本专利技术制备的ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物，兼具肿瘤主动靶向、线粒体靶向、光动力治疗、逆转肿瘤耐药的功能。并且，本专利技术通过递药系统的设计，可提高克唑替尼在肿瘤细胞内的有效浓度，降低药物在正常组织的分布，逆转耐药，从而得到高效、低毒、逆转耐药的递药系统，以解决肿瘤多药耐药造成的克唑替尼治疗失败的技术问题。
2、为了实现本专利技术的上述其中一个目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物在制备逆转肿瘤耐药性药物和/或抑制肿瘤转移药物中的应用。
4、进一步地，上述技术方案，所述应用优选是在用于制备逆转由mdr1基因、p-gp蛋白和/或atp表达异常导致的肿瘤药耐药性药物中的应用。
5、进一步地，上述技术方案，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌等中的至少一种。在本专利技术的一个优选实施例中，所述肿瘤选自肺癌。
6、更进一步地，上述技术方案，所述逆转肿瘤耐药性药物优选逆转克唑替尼耐药性药物。
7、本专利技术的第二个目的在于提供ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物在制备荧光造影剂和/或具有nir-i fi成像功能的靶向纳米探针中的应用。
8、本专利技术利用zif-90纳米粒子为载体搭载光敏剂icg和克唑替尼，并在其表面修饰靶分子ha，制备出一种具有nir-i fi成像功能的靶向纳米探针ha@zif-90@克唑替尼@icg。
9、进一步地，上述技术方案，所述ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物采用下述方法制备而成，所述方法具体包括如下步骤：
10、(1)zif-90@克唑替尼的制备
11、分别配置包含咪唑-2-甲醛(ica)和克唑替尼(crizotinib)的溶液a、可溶性锌盐溶液b；然后把配置好的溶液a滴加到溶液b中，室温下搅拌反应；反应结束后，将所得产物离心，真空干燥，获得白色固体，即所述的zif-90@克唑替尼；
12、(2)zif-90@克唑替尼@icg的制备
13、将步骤(1)所述zif-90@克唑替尼分散于有机溶剂中，然后按配比加入吲哚菁绿(icg)，均匀分散后将所得混合反应液在室温下搅拌反应；反应结束后，将所得产物离心，洗涤，真空干燥，得到所述的zif-90@克唑替尼@icg；
14、(3)ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物的制备
15、按配比将步骤(2)所述zif-90@克唑替尼@icg与透明质酸(ha)加入到去离子水中，均匀分散后将所得混合物在室温下搅拌反应；反应结束后，将所得产物离心，洗涤，干燥，得到所述的ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物。
16、更进一步地，上述技术方案，步骤(1)中配置溶液a、溶液b采用的溶剂可以相同，为同一种溶剂，也可以不同，为两种不同的溶剂。二者均可以是n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、无水甲醇、叔丁醇、甘油或去离子水等中的任一种。
17、更进一步地，上述技术方案，步骤(1)中所述可溶性锌盐溶液b中采用的可溶性锌盐可以为醋酸锌、硝酸锌、氯化锌等中的至少一种。
18、更进一步地，上述技术方案，在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(1)中所述咪唑-2-甲醛与克唑替尼的摩尔比为20：1。
19、更进一步地，上述技术方案，在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(1)中所述咪唑-2-甲醛与可溶性锌盐的摩尔比为2：1。
20、更进一步地，上述技术方案，在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(1)中所述搅拌反应的时间为10min。
21、更进一步地，上述技术方案，步骤(2)中所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇等中的任一种。
22、更进一步地，上述技术方案，步骤(2)中所述zif-90@克唑替尼与icg的质量比为1：(1-5)。在本专利技术的一个优选实施例中，所述zif-90@克唑替尼与icg的质量比为1：3。
23、更进一步地，上述技术方案，在本专利技术的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.HA@ZIF-90@克唑替尼@ICG纳米复合物在制备逆转肿瘤耐药性药物和/或抑制肿瘤转移药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述应用是在用于制备逆转由MDR1基因、P-gp蛋白和/或ATP表达异常导致的肿瘤药耐药性药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述肿瘤选自肺癌。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述逆转肿瘤耐药性药物为逆转克唑替尼耐药性药物。
6.HA@ZIF-90@克唑替尼@ICG纳米复合物在制备荧光造影剂和/或具有NIR-I FI成像功能的靶向纳米探针中的应用。
7.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于：所述HA@ZIF-90@克唑替尼@ICG纳米复合物采用下述方法制备而成，所述方法具体包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤(1)中所述咪唑-2-甲醛与克唑替尼的摩尔比为20：1，所述咪唑-2-甲醛与
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤(2)中所述ZIF-90@克唑替尼与ICG的质量比为1：(1-5)。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤(2)中所述搅拌反应的时间为24h。
...【技术特征摘要】
1.ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物在制备逆转肿瘤耐药性药物和/或抑制肿瘤转移药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述应用是在用于制备逆转由mdr1基因、p-gp蛋白和/或atp表达异常导致的肿瘤药耐药性药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述肿瘤选自肺癌。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述逆转肿瘤耐药性药物为逆转克唑替尼耐药性药物。
6.ha@zif-90@克唑替尼@icg纳米复合物在制...
【专利技术属性】
技术研发人员：张心怡，李周华，马雪华，叶小群，吴爱国，杨艳强，
申请(专利权)人：南昌大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：
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