【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成，具体而言，涉及fmoc-aeea的合成方法。
技术介绍
1、fmoc-aeea是一种氨化的peg结构，是一种重要的peg结构单元；aeea中文名称为羟乙基乙二胺，不仅仅是一种重要的医药化工原料，可以用于生产缓蚀剂、光稳定剂、表面活性剂以及各种医药中间体，还是抗艾滋药物艾博韦泰的重要中间体(侧链)，也是司美格鲁肽、替尔泊肽等多种有减肥和降糖作用药物的关键中间体(侧链)，更进一步地，也是多种在研新氨基酸序列或不同侧链长效化修饰多肽的重要中间体，其应用非常广泛，且用量较大，随着新的长效化药物的出现，其需求量仍会进一步增加。
2、在合成fmoc-aeea后其直接用于多肽及其侧链的合成，由于合成侧链及多肽后，因结构差异化小，稳定性等问题，纯化非常困难，因此，高质量的fmoc-aeea产品格外受到下游企业的青睐。然而，现有技术中fmoc-aeea的合成成本高、产率地，且副产物含量高。
3、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供fmoc-aeea的合成方法。本专利技术实施例提供的合成方法可行且可控、成本低、产率高，工艺条件温和，反应副产物亲水性较好，容易去除，操作安全性高，适合于大规模生产fmoc-aeea。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供一种fmoc-aeea的合成方法，包括：将boc-二甘醇胺、无机碱和卤代叔丁酯混合进行反应形成中间体1，其中，无机碱选自氢氧化
4、对所述中间体1在碱性条件下进行水解，形成中间体2；
5、对所述中间体2再进行酸水解，而后与fmoc-osu混合进行反应。
6、在可选的实施方式中，所述氢氧化钠与所述碳酸钠的质量比为1：0.8-1.2。
7、在可选的实施方式中，形成所述中间体1的包括：将所述boc-二甘醇胺和溶剂混合，而后降温至-5℃至0℃，再加入所述无机碱，再降温至-5℃以下后加入所述卤代叔丁酯，tlc监测反应完全后进行后处理；
8、后处理包括加入酯类溶剂后调节ph至6-8，而后浓缩。
9、在可选的实施方式中，所述卤代叔丁酯选自卤代乙酸叔丁酯，更优选为溴乙酸叔丁酯；
10、优选地，所述boc-二甘醇和所述卤代叔丁酯的摩尔比为1：1.2-1.6；
11、所述boc-二甘醇和所述无机碱的摩尔比为1：0.1-0.15。
12、在可选的实施方式中，形成中间体2的步骤包括：将所述中间体1与氢氧化物在60-70℃条件下水解；水解后进行后处理；
13、优选地，后处理包括调节ph至8-9，而后酯类溶剂除杂并收集水相，而后调节ph至2-3，再用酯类溶剂萃取、洗涤、添加干燥剂、过滤、滤液浓缩。
14、在可选的实施方式中，酸水解步骤包括：将所述中间体2与浓盐酸在45-55℃的条件下进行反应，反应后对反应体系进行冷却。
15、在可选的实施方式中，形成fmoc-aeea的步骤包括：将酸水解形成中间体3与溶剂混合后，在10-15℃条件下调节ph至7-8.5，加入所述fmoc-osu，加入所述fmoc-osu过程中控制ph为7-8.5，tlc监测反应。
16、在可选的实施方式中，监测反应结束后进行后处理形成粗品，其中，后处理包括对反应体系进行离心，离心形成的滤饼进行洗涤，洗涤形成的滤液利用酯类溶剂萃取收集水相，再加入酯类溶剂并调节ph，再分液，收集水相再与酯类溶剂混合，合并有机相，再洗涤、加入除水干燥剂、过滤、滤液浓缩后析晶。
17、在可选的实施方式中，所述fmoc-osu和所述中间体2的摩尔比为：0.90～0.98：1；优选为0.90～0.95：1。
18、在可选的实施方式中，包括:对粗品进行结晶精制。
19、本专利技术具有以下有益效果：本专利技术实施例提供的制备方法通过在合成中间体1时控制无机碱的选择，便能在第一步合成时有效控制杂质含量，提升中间体1的纯度，继而能提升fmoc-aeea的纯度。再通过特定的合成路径能够进一步减少杂质的含量，提升fmoc-aeea的纯度和收率。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，包括：将Boc-二甘醇胺、无机碱和卤代叔丁酯混合进行反应形成中间体1，其中，无机碱选自氢氧化钠或者氢氧化钠与碳酸钠的混合物质；
2.根据权利要求1所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钠与所述碳酸钠的质量比为1：0.8-1.2。
3.根据权利要求1所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，形成所述中间体1的包括：将所述Boc-二甘醇胺和溶剂混合，而后降温至-5℃至0℃，再加入所述无机碱，再降温至-5℃以下后加入所述卤代叔丁酯，TLC监测反应完全后进行后处理；
4.根据权利要求1-3任一项所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，所述卤代叔丁酯选自卤代乙酸叔丁酯，更优选为溴乙酸叔丁酯；
5.根据权利要求1所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，形成中间体2的步骤包括：将所述中间体1与氢氧化物在60-70℃条件下水解；水解后进行后处理；
6.根据权利要求1所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，酸水解步骤包括：将所述中间体2与浓
7.根据权利要求6所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，形成Fmoc-AEEA的步骤包括：将酸水解形成中间体3与溶剂混合后，在10-15℃条件下调节pH至7-8.5，加入所述Fmoc-Osu，加入所述Fmoc-Osu过程中控制pH为7-8.5，TLC监测反应。
8.根据权利要求7所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，监测反应结束后进行后处理形成粗品，其中，后处理包括对反应体系进行离心，离心形成的滤饼进行洗涤，洗涤形成的滤液利用酯类溶剂萃取收集水相，再加入酯类溶剂并调节pH，再分液，收集水相再与酯类溶剂混合，合并有机相，再洗涤、加入除水干燥剂、过滤、滤液浓缩后析晶。
9.根据权利要求7所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，所述Fmoc-Osu和所述中间体2的摩尔比为：0.90～0.98：1；优选为0.90～0.95：1。
10.根据权利要求8所述的Fmoc-AEEA的合成方法，其特征在于，包括:对粗品进行结晶精制。
...【技术特征摘要】
1.一种fmoc-aeea的合成方法，其特征在于，包括：将boc-二甘醇胺、无机碱和卤代叔丁酯混合进行反应形成中间体1，其中，无机碱选自氢氧化钠或者氢氧化钠与碳酸钠的混合物质；
2.根据权利要求1所述的fmoc-aeea的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钠与所述碳酸钠的质量比为1：0.8-1.2。
3.根据权利要求1所述的fmoc-aeea的合成方法，其特征在于，形成所述中间体1的包括：将所述boc-二甘醇胺和溶剂混合，而后降温至-5℃至0℃，再加入所述无机碱，再降温至-5℃以下后加入所述卤代叔丁酯，tlc监测反应完全后进行后处理；
4.根据权利要求1-3任一项所述的fmoc-aeea的合成方法，其特征在于，所述卤代叔丁酯选自卤代乙酸叔丁酯，更优选为溴乙酸叔丁酯；
5.根据权利要求1所述的fmoc-aeea的合成方法，其特征在于，形成中间体2的步骤包括：将所述中间体1与氢氧化物在60-70℃条件下水解；水解后进行后处理；
6.根据权利要求1所述的fmoc-aeea的合成方法，其特征在于，酸水解步骤包括：将所...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭培良，何启银，王洋，谭嘉鑫，唐灿，
申请(专利权)人：四川普康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。