【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、现有技术
技术实现思路
0、概述本公开的目的是在首次临床表现时鉴定内型，其中患者表现出广泛的临床特征并且最终的脓毒症诊断尚未确立。从急诊室的115名患者和一个重症监护病房的82名患者中收集了全血和临床数据，并与来自相同来源的9名健康对照进行了比较。如果主治临床医生怀疑可能有脓毒症并观察到两种或两种以上的全身炎症反应综合征(sirs)症状，则在入院后两小时内招募er患者参加研究。分析血液rna-seq转录组图谱，以鉴定可用于分诊的早期机制性基因表达签名。使用机器学习来揭示内型(具有不同病理生理机制和临床反应的疾病细分)，并验证具有预后价值的相应基因签名(gene signature)。早期脓毒症患者表现出五种机制上不同的内型，即嗜中性粒细胞抑制性(nps)、炎性(inf)、先天宿主防御(ihd)、干扰素(ifn)和适应性(ada)内型。随后，使用88个基因的分类工具用于准确预测验证队列中的内型状态，而另外247个基因显示出给定内型的适当的差异表达，可用于内型区分。这包括82名icu患者，其中27名患者患有covid-19介导的脓毒症。例如，通过对患者血液的基因表达分析，这88个基因的子集可用于准确鉴定特定的内型(包括导致更高严重程度的内型)。在所有患者中，nps和inf内型显示预后较差，器官功能障碍评分和严重程度较高。此外，还证明了预测性严重程度签名。这提供了一种方法，根据潜在的分子反应，将急诊室(er)中各种各样的前瞻性诊断前脓毒症患者分为5种基于机制的内型，并表明
1、因此，本公开包括一种用于将受试者分类为选自嗜中性粒细胞抑制性(nps)、炎性(inf)、先天宿主防御(ihd)、干扰素(ifn)和适应性(ada)内型的脓毒症机制内型的方法，所述方法包括：(a)在来自所述受试者的生物样品中确定多个基因中的每一者的表达水平，以提供样品基因签名；和(b)将所述样品基因签名与参考基因签名进行比较，以确定所述受试者是否具有所述脓毒症机制内型，其中所述样品基因签名和所述参考基因签名包括nps内型子签名、inf内型子签名、ihd内型子签名、ifn内型子签名、ada内型子签名或其组合，其中所述nps内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：agfg1、arg1、atp9a、anxa3、efna1、gadd45a、gpr84、hpgd、il1r1、klf14、kremen1、mir646hg、mllt1、nsun7、olah、orm2、pcolce2、pfkfb2、slc51a、tnfaip8l3、zdhhc19、adamts3、akr1c1、aldh1a2、alox5ap、alpl、amph、ankrd55、bcl3、btbd19、ca4、cd163l1、cd177、cd82、cst7、cyp19a1、cystm1、daam2、dgat2、echdc3、entpd7、exosc4、ffar3、fgf13、fstl4、galnt14、gramd1a、grb10、gyg1、hpgd、ier3、il18rap、il1r2、il1rn、irag1-as1、kcne1b、kcnma1、mcemp1、mknk1、mmp9、msra、necab1、nsmce1-dt、oplah、pdgfc、pfkfb3、phf24、pi3、plin4、plin5、plk3、por、prok2、rfx2、rgl4、rom1、s100a12、s100p、sema6b、shroom4、slpi、socs3、spatc1、spdya、spink8、spp1、st6galnac3、syn2、tdrd9、tmem120a、tmigd3、tspo、upp1和xcr1；其中所述inf内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：bnip3l、ca1、fam83a、fech、glrx5、gypa、ifit1b、rhce、riok3、rnf182、slc6a19、spta1、them5、tlcd4、tspan5、tspo2、abcg2、ache、ackr1、acsl6、add2、ahsp、alas2、aldh5a1、ank1、ankrd9、aqp1、arhgef12、arhgef37、arl4a、atp1b2、atp1b2、bbof1、bcam、bcl2l1、blvrb、bpgm、c1orf116、ca2、cisd2、clic2、cr1l、cr1l、ctnnal1、ctse、dcaf12、dmtn、dnajc6、dpcd、dyrk3、emid1、epb42、erfe、fam210b、faxdc2、frmd4a、gmpr、gspt1、gypb、hbm、hemgn、hepacam2、hmbs、igf2bp2、isca1、itln1、kank2、kcnh2、kdm7a-dt、kel、klc3、klf1、klhdc8a、krt1、lrrc2、maoa、marchf8、mbnl3、mfsd2b、mrc2、mxi1、myl4、nfix、nudt4、osbp2、page2b、pbx1、pcdh1、pgf、plek2、pnp、prdx2、ptprf、rap1gap、rbm38、rfesd、rfesd、rgcc、rgs16、rhag、rhd、ripor3、rnf175、rundc3a、sec14l4、selenbp1、selenop、sfrp2、sgip1、siah2、slc14a1、slc1a5、slc22a23、slc2a1、slc4a1、slc6a8、slc6a9、slc7a5、smim5、snca、sox6、sptb、stradb、tal1、tent5c、tfr2、tmcc2、tmod1、tns1、trim10、trim58、tspan7、ttc25、ubb、usp12、xk、ybx3和ypel4；其中所述ihd内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：abca6、adam23、alox15、cacna2d3、dync2h1、gpr34、gramd1c、lpl、map7、mir155hg、plcb1、sdc2、siglec8、spred1、slc16a14、smpd3、tppp3、tprg1、znf600、adgrd1、angpt1、gpr82、hdac9、il5ra、klhdc1、prss33、ptgdr2、ptgfrn、tbc1d12和trim2；其中所述ifn内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：ankrd22、apol1、apol4、batf2、card17、cd274、epsti1、etv7、gbp5、ido1、ifitm3、p2ry14、plekho1、rsad2、serping1、tfec、exoc3l1、irf7、oas1、septin4、ly6e和lamp3；并且其中所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于将受试者分类为选自嗜中性粒细胞抑制性(NPS)、炎性(INF)、先天宿主防御(IHD)、干扰素(IFN)和适应性(ADA)内型的脓毒症机制内型的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考基因签名表示包括在其中的基因的标准表达水平，并且样品内型子签名与参考内型子签名之间的差异指示所述受试者具有对应于所述子签名的脓毒症机制内型。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述样品基因签名和所述参考基因签名包括所述NPS内型子签名、所述INF内型子签名、所述IHD内型子签名、所述IFN内型子签名和所述ADA内型子签名。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述NPS内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：AGFG1、ARG1、ATP9A、ANXA3、EFNA1、GADD45A、GPR84、HPGD、IL1R1、KLF14、KREMEN1、MIR646HG、MLLT1、NSUN7、OLAH、ORM2、PCOLCE2、PFKFB2、SLC51A、TNFAIP8L3和ZDHHC19。
5.根据权利要求4所
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述INF内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：BNIP3L、CA1、FAM83A、FECH、GLRX5、GYPA、IFIT1B、RHCE、RIOK3、RNF182、SLC6A19、SPTA1、THEM5、TLCD4、TSPAN5和TSPO2。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述INF内型子签名包括：BNIP3L、CA1、FAM83A、FECH、GLRX5、GYPA、IFIT1B、RHCE、RIOK3、RNF182、SIC6A19、SPTA1、THEM5、TICD4、TSPAN5和TSPO2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述IHD内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：ABCA6、ADAM23、ALOX15、CACNA2D3、DYNC2H1、GPR34、GRAMD1C、LPL、MAP7、MIR155HG、PLCB1、SDC2、SIGLEC8、SPRED1、SLC16A14、SMPD3、TPPP3、TPRG1和ZNF600。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述IHD内型子签名包括：ABCA6、ADAM23、ALOX15、CACNA2D3、DYNC2H1、GPR34、GRAMD1C、LPL、MAP7、MIR155HG、PLCB1、SDC2、SIGLEC8、SPRED1、SLC16A14、SMPD3、TPPP3、TPRG1和ZNF600。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述IFN内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：ANKRD22、APOL1、APOL4、BATF2、CARD17、CD274、EPSTI1、ETV7、GBP5、IDO1、IFITM3、P2RY14、PLEKHO1、RSAD2、SERPING1和TFEC。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述IFN内型子签名包括：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ADA内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：CCL2、CDC45、CENPF、CLEC4F、GTSE1、IFI27、ISG15、KCTD14、KIF14、KIF15、KLHDC7B、LGALS3BP、OTOF、PDIA4、SIGLEC1和USP18。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述ADA内型子签名包括：CCL2、CDC45、CENPF、CLEC4F、GTSE1、IFI27、ISG15、KCTD14、KIF14、KIF15、KLHDC7B、LGALS3BP、OTOF、PDIA4、SIGLEC1和USP18。
14.一种用于将受试者分类为选自嗜中性粒细胞抑制性(NPS)、炎性(INF)、先天宿主防御(IHD)、干扰素(IFN)和适应性(ADA)内型的脓毒症机制内型的方法，所述方法包括：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述参考基因签名表示包括在其中的基因的标准表达水平，并且样品内型签名对与参考内型签名对之间的差异指示所述受试者具有对应于所述签名对的脓毒症机制内型。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于将受试者分类为选自嗜中性粒细胞抑制性(nps)、炎性(inf)、先天宿主防御(ihd)、干扰素(ifn)和适应性(ada)内型的脓毒症机制内型的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考基因签名表示包括在其中的基因的标准表达水平，并且样品内型子签名与参考内型子签名之间的差异指示所述受试者具有对应于所述子签名的脓毒症机制内型。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述样品基因签名和所述参考基因签名包括所述nps内型子签名、所述inf内型子签名、所述ihd内型子签名、所述ifn内型子签名和所述ada内型子签名。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述nps内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：agfg1、arg1、atp9a、anxa3、efna1、gadd45a、gpr84、hpgd、il1r1、klf14、kremen1、mir646hg、mllt1、nsun7、olah、orm2、pcolce2、pfkfb2、slc51a、tnfaip8l3和zdhhc19。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述nps内型子签名包括：agfg1、arg1、atp9a、anxa3、efna1、gadd45a、gpr84、hpgd、il1r1、klf14、kremen1、mir646hg、mllt1、nsun7、olah、orm2、pcolce2、pfkfb2、slc51a、tnfaip8l3和zdhhc19。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述inf内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：bnip3l、ca1、fam83a、fech、glrx5、gypa、ifit1b、rhce、riok3、rnf182、slc6a19、spta1、them5、tlcd4、tspan5和tspo2。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述inf内型子签名包括：bnip3l、ca1、fam83a、fech、glrx5、gypa、ifit1b、rhce、riok3、rnf182、sic6a19、spta1、them5、ticd4、tspan5和tspo2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述ihd内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：abca6、adam23、alox15、cacna2d3、dync2h1、gpr34、gramd1c、lpl、map7、mir155hg、plcb1、sdc2、siglec8、spred1、slc16a14、smpd3、tppp3、tprg1和znf600。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述ihd内型子签名包括：abca6、adam23、alox15、cacna2d3、dync2h1、gpr34、gramd1c、lpl、map7、mir155hg、plcb1、sdc2、siglec8、spred1、slc16a14、smpd3、tppp3、tprg1和znf600。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述ifn内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：ankrd22、apol1、apol4、batf2、card17、cd274、epsti1、etv7、gbp5、ido1、ifitm3、p2ry14、plekho1、rsad2、serping1和tfec。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述ifn内型子签名包括：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ada内型子签名包括选自由以下组成的组的基因：ccl2、cdc45、cenpf、clec4f、gtse1、ifi27、isg15、kctd14、kif14、kif15、klhdc7b、lgals3bp、otof、pdia4、siglec1和usp18。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述ada内型子签名包括：ccl2、cdc45、cenpf、clec4f、gtse1、ifi27、isg15、kctd14、kif14、kif15、klhdc7b、lgals3bp、otof、pdia4、siglec1和usp18。
14.一种用于将受试者分类为选自嗜中性粒细胞抑制性(nps)、炎性(inf)、先天宿主防御(ihd)、干扰素(ifn)和适应性(ada)内型的脓毒症机制内型的方法，所述方法包括：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述参考基因签名表示包括在其中的基因的标准表达水平，并且样品内型签名对与参考内型签名对之间的差异指示所述受试者具有对应于所述签名对的脓毒症机制内型。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述样品基因签名和所述参考基因签名包括所述nps内型签名对、所述inf内型签名对、所述ihd内型签名对、所述ifn内型签名对和所述ada内型签名对。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述nps内型签名对选自：gadd45a/efna1，efna1/mir646hg，mir646hg/klf14，mllt1/mir646hg，arg1/mllt1，mllt1/efna1，mllt1/nsun7，efna1/nsun7，slc51a/efna1，efna1/klf14，zdhhc1...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特E·汉考克，A·巴格赫拉，G·科恩弗洛伊，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：
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