【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医学介入治疗，更具体地说，涉及一种带电荷栓塞微球的制备方法及由该方法制得的栓塞微球。
技术介绍
1、栓塞微球是一种球状医疗材料，主要用于富血管性肿瘤栓塞治疗以及脑血管栓塞治疗。
2、现有的微球按所用材料可分为聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、聚乳酸微球、海藻酸纳微球、壳聚糖微球以及乙基纤维微球等。虽然这些微球的形状比较统一、表面光滑、大小较均一，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面而不易复发。其中聚乙烯醇栓塞微球以其独特的内部带有负电荷基团的网状结构设计展示出对多种药物的吸附和缓控释性能，显示出其作为通用型药物缓释剂的特点。
3、目前存在一种多羟基聚合体栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)小分子交联功能侧链的合成：于盛有氢氧化钠水溶液的四口反应瓶中缓慢加入规定量的氨基二烷氧基烷基缩醛，搅拌混匀后，缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌0.5小时，然后向上述溶液加入饱和氯化钠溶液，用甲基叔丁基醚进行萃取,浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到无色透明油状产品——丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛；
5、(2)功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有规定量纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇1质量份，搅拌10分钟使其分散均匀；加热升温至90-100℃，溶解后冷却降温至25℃以下，向其中加入步骤(1)制得的丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛1-5％质量份，搅拌10分钟后,向溶液中滴加浓盐酸50％质量份,滴加结束后反应继续搅拌6-7小时，然后收集粗产物，经洗涤、去
6、(3)微球性栓塞剂的合成：取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后，加入上述功能化大分子水凝胶中间体并搅拌均匀,得到聚合物单体溶液并搅拌均匀；另取乙酸丁脂、乙酸纤维素，同时通入n2气体，搅拌，加热至50-75℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺,形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50-l00g/l，其中功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠占聚合物单体总质量的4-8％，过硫酸盐浓度为-6g/l，四甲基乙二胺浓度为1-5g/l，乙酸纤维素浓度为2-4g/l；所述油水混合反应体系在50-75℃继续搅拌反应2-4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮洗涤，再经过真空干燥，得到栓塞微球。
7、上述栓塞微球的制备方法，其工艺复杂，导致制备效率低，不便于工业化放大规模生产栓塞微球；且所制栓塞微球仅能含有负电荷官能团，应用范围较为单一。
技术实现思路
1、为了简化制备工艺，且制备出一种可带正或负两种电荷的栓塞微球，本申请提供一种带电荷栓塞微球的制备方法及由该方法制得的栓塞微球。
2、第一方面，本申请提供一种带电荷栓塞微球的制备方法，采用如下的技术方案：
3、一种带电荷栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
4、s1、改性聚乙烯醇的制备：向聚乙烯醇溶液中加入溴丙烯溶液、碱性催化剂，升温至40-60℃，反应12-24h，得到反应液；将反应液加入到无水乙醇中，过滤、洗涤，得到改性聚乙烯醇；
5、s2、以改性聚乙烯醇、带电荷单体、引发剂、水的混合物为水相，以液体石蜡、分散剂的混合物为油相，通过反向悬浮法制得栓塞微球。
6、通过采用上述技术方案：聚乙烯醇与溴丙烯反应得到带双键的聚乙烯醇，此改性方法步骤少、速度快、效率高，便于工业化放大规模生产。带双键的聚乙烯醇具有一定的反应活性，可以发生自由基聚合反应，通过悬浮法，改性聚乙烯醇可以与带正电荷或者负电荷的单体发生聚合反应制备成微球，当单体含有羧基或磺酸基时，微球带负电荷，当单体含有氨基时，微球带正电荷。因为微球主链含有聚乙烯醇片段具有良好的生物相容性，亲水性和稳定性，侧链可带正或负电荷，因此可以作为栓塞微球，应用于富血管性肿瘤的治疗，并且可以调整带电荷单体与改性聚乙烯醇的比例，从而得到不同电荷浓度的微球。带有正电荷的微球在栓塞部位形成碱性环境，对肿瘤有一定的抑制作用；带有负电荷的微球可针对性的负载在一定的化疗药，如多肉比星，伊利替康等，对血管进行栓塞的同时持续缓慢的释放化疗药，使用范围广泛。
7、可选的，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为0.05-0.2g/ml，其中聚乙烯醇的聚合度为400-1700。
8、通过采用上述技术方案：当聚乙烯醇聚合度处于上述范围内时，所制微球兼具较优的力学性能和亲水性。当其溶液浓度处于上述范围内时，在油-水体系中所占比例较佳，在油相中分布均匀；当浓度过大时，由于聚乙烯醇所占比例过大，水相粘度偏高，在油相中分散性差，微球只有小部分成球，还有大部分处于粘液状态，两部分粘连在一起导致分布不均，并且高浓度聚乙烯醇聚合后，微球过度交联，制备出的微球比较脆，容易破损，弹性差，通导管性差。
9、可选的，所述改性聚乙烯醇中，溴丙烯与聚乙烯醇的重量比为(0.3-0.5):1。
10、通过采用上述技术方案：保障改性聚乙烯醇上双键的接枝量。
11、可选的，所述改性聚乙烯醇中，所述碱性催化剂氢氧化钠或氢氧化钾。
12、通过采用上述技术方案：催化剂加快溴丙烯与聚乙烯醇的反应速度，当催化剂用量处于上述范围内时，改性聚乙烯醇的制备效率高。
13、可选的，所述步骤s2的具体方法为：向水中加入改性聚乙烯醇、带电荷单体、引发剂a，混合得到水相；向液体石蜡中加入分散剂，混合得到油相；将油相氮气吹扫后，保持氮气氛围、在搅拌的条件下滴加水相，升温至40-60℃，滴加加入引发剂b，反应，抽滤，洗涤，即得。
14、通过采用上述技术方案：改性聚乙烯醇与带电荷单体先交联聚合成球，在引发剂a和引发剂b的作用下梯度交联，制备出力学性能较优的带正或负电荷的微球。
15、可选的，所述步骤s2中，水相和油相的体积比为1:(3-10)。
16、通过采用上述技术方案：当水相与油相体积比处于上述范围内时，水相均匀分散在油相中，改性聚乙烯醇可以很好的分散在油相中，微球分散均匀。
17、可选的，所述步骤s2中，带电荷单体为(甲基)丙烯酸钠、甲基丙烯磺酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中的一种；
18、其用量与改性聚乙烯醇的重量比为(0.4-0.6):1。
19、可选的，所述步骤s2中，引发剂a为过硫酸钾或过硫酸铵，其用量与带电荷单体重量比为(0.016-0.03):1。
20、可选的，所述步骤s2中，所述引发剂b为n,n,n’,n’-四甲基乙二胺水溶液。
21、通过采用上述技术方案：当引发剂b浓度处于上述范围内时，引发剂b用量适宜，所制微球的性能较佳；当引发剂b用量较少时，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述聚乙烯醇水溶液的浓度为0.05-0.2g/mL，其中聚乙烯醇的聚合度为400-1700。
3.根据权利要求2所述的带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述改性聚乙烯醇中，溴丙烯与聚乙烯醇的重量比为(0.3-0.5):1。
4.根据权利要求1所述的一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述改性聚乙烯醇中，所述碱性催化剂氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S2的具体方法为：向水中加入改性聚乙烯醇、带电荷单体、引发剂A，混合得到水相；向液体石蜡中加入分散剂，混合得到油相；将油相氮气吹扫后，保持氮气氛围、在搅拌的条件下滴加水相，升温至40-60℃，滴加加入引发剂B，反应，抽滤，洗涤，即得。
6.根据权利要求5所述的带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，水相和油相的体积比为1:(3-10)。
7.根据权利要求5所
8.根据权利要求5所述的带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，引发剂A为过硫酸钾或过硫酸铵，其用量与带电荷单体重量比为（0.016-0.03）:1。
9.根据权利要求1所述的一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述引发剂B为N,N,N’,N’-四甲基乙二胺水溶液。
10.一种带电荷栓塞微球，其特征在于，由权利要求1-9任一项所述的制备方法制得，所述栓塞微球的粒径为60-1200μm。
...【技术特征摘要】
1.一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述聚乙烯醇水溶液的浓度为0.05-0.2g/ml，其中聚乙烯醇的聚合度为400-1700。
3.根据权利要求2所述的带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述改性聚乙烯醇中，溴丙烯与聚乙烯醇的重量比为(0.3-0.5):1。
4.根据权利要求1所述的一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述改性聚乙烯醇中，所述碱性催化剂氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种带电荷栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤s2的具体方法为：向水中加入改性聚乙烯醇、带电荷单体、引发剂a，混合得到水相；向液体石蜡中加入分散剂，混合得到油相；将油相氮气吹扫后，保持氮气氛围、在搅拌的条件下滴加水相，升温至40-60℃，滴加加入引发剂b，反应，抽滤，...
【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓波，瞿晓刚，
申请(专利权)人：上海方润介入器械有限公司，
类型：发明
国别省市：
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