【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白。
技术介绍
1、在许多癌症中存在黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)表达，这些癌症包括非小细胞肺癌(nsclc)、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌和胃食管癌(grossman等人n engl jmed.2016.375:1109-1112)。它代表基于tcr的t细胞疗法的有吸引力的靶标，遗憾的是tcr分子对它们的pmhc靶标具有低结合亲和力。而且，基于tcr的t细胞疗法的开发和使用是费力且成本高昂的。相比之下，分离的单克隆抗体对它们的靶标提供显著更高的结合亲和力，而且脱靶活性也可能降低。然而，由于hla中结合的肽的小表位，难以生成抗pmhc靶标的单克隆抗体。
2、因此，本领域需要以高结合亲和力特异性识别靶mage-a4 pm hc同时保持高特异性(即，低脱靶效应至无脱靶效应)的新型抗原结合蛋白。
技术实现思路
1、在一个方面，本公开提供了一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含以下特征中的一种或多种特征：(i)所述抗原结合蛋白对所述靶mage-a4 pmhc的结合亲和力为约10-9m至约10-14m(例如，约10-9m、10-10m、10-11m、10-12m、10-13m或10-14m)；(ii)所述抗原结合蛋白对非mage-a4 pmhc和/或无肽mhc的结合亲和力为约10-6m或更弱(
2、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的mage-a4肽氨基酸序列具有特异性。
3、在某些实施方案中，mage-a4肽与hla-a2多肽复合。在某些实施方案中，所述hla-a2多肽包含seq id no:1中所示的氨基酸序列。
4、在某些实施方案中，所述β-2-微球蛋白多肽包含seq id no:2中所示的氨基酸序列。
5、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对在seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的氨基酸序列中包含一个或多个突变(例如，取代、缺失和/或插入)的mage-a4肽缺乏可检测的结合亲和力。
6、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对在seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的氨基酸序列中包含一个、两个、三个、四个或五个突变(例如，取代、缺失和/或插入)的mage-a4肽缺乏可检测的结合亲和力。
7、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:394(gladgrthtv)、seqid no:395(glydgpvhev)和seq id no:396(gvfdglhtv)中的一个或多个中所示的氨基酸序列的mage-a4肽缺乏可检测的结合亲和力。
8、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:394(gladgrthtv)、seqid no:395(glydgpvhev)和seq id no:396(gvfdglhtv)中所示的氨基酸序列的mage-a4肽缺乏可检测的结合亲和力。
9、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对在seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的氨基酸序列包含一个或多个突变(例如，取代、缺失和/或插入)的mage-a4肽的结合亲和力为约10-6m或更弱(例如，约10-6m、10-5m、10-4m、10-3m、10-2m或10-1m)。
10、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对在seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的氨基酸序列包含一个、两个、三个、四个或五个突变(例如，取代、缺失和/或插入)的mage-a4肽的结合亲和力为约10-6m或更弱(例如，约10-6m、10-5m、10-4m、10-3m、10-2m或10-1m)。
11、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:345至seq id no:393中的一个或多个中所示的氨基酸序列的肽缺乏可检测的结合亲和力。
12、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:345至seq id no:393中所示的氨基酸序列的肽混合物缺乏可检测的结合亲和力。
13、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:394(gladgrthtv)、seqid no:395(glydgpvhev)和seq id no:396(gvfdglhtv)中的一个或多个所示的氨基酸序列的mage-a4肽的结合亲和力为约10-6m或更弱(例如，约10-6m、10-5m、10-4m、10-3m、10-2m或10-1m)。
14、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:394(gladgrthtv)、seqid no:395(glydgpvhev)和seq id no:396(gvfdglhtv)中所示的氨基酸序列的mage-a4肽的结合亲和力为约10-6m或更弱(例如，约10-6m、10-5m、10-4m、10-3m、10-2m或10-1m)。
15、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:345至seq id no:393中的一个或多个所示的氨基酸序列的肽的结合亲和力为约10-6m或更弱(例如，约10-6m、10-5m、10-4m、10-3m、10-2m或10-1m)。
16、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白对包含seq id no:345至seq id no:393中所示的氨基酸序列的肽混合物的结合亲和力为约10-6m或更弱(例如，约10-6m、10-5m、10-4m、10-3m、10-2m或10-1m)。
17、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白包含单链可变片段(scfv)、fab片段、fab'片段、fv片段、双抗体、小抗体模拟物或单结构域抗体，诸如sdab、sdfv、纳米抗体、v-nar或vhh。
18、在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白包含：(a)包含如表6的m0848中所示的hcdr1氨基酸序列、hcdr2氨基酸序列和hcdr3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)肽-MHC(pMHC)的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含以下特征中的一种或多种特征：
2.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其对SEQ ID NO:3(GVYDGREHTV)中所示的MAGE-A4肽氨基酸序列具有特异性。
3.如权利要求1或2所述的抗原结合蛋白，其中所述MAGE-A4肽与HLA-A2多肽复合。
4.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述HLA-A2多肽包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列。
5.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述β-2-微球蛋白多肽包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗原结合蛋白，其对在SEQ ID NO:3(GVYDGREHTV)中所示的氨基酸序列中包含一个或多个突变(例如，取代、缺失和/或插入)的MAGE-A4肽缺乏可检测的结合亲和力。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含单链可变片段(scFv)、Fab片段、Fab'片段、Fv片段、双
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
10.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
11.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
12.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
13.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
14.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
15.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
16.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
17.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
18.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
19.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
20.如权利要求8-19中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1氨基酸序列、所述HCDR2氨基酸序列、所述HCDR3氨基酸序列、所述LCDR1氨基酸序列、所述LCDR2氨基酸序列和所述LCDR3氨基酸序列中的一个或多个氨基酸序列包含一个或多个氨基酸取代。
21.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白在所述一个或多个氨基酸取代后保留对所述靶MAGE-A4 pMHC的结合特异性。
22.如权利要求8-21中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述VH结构域和所述VL结构域中的一个或多个结构域包含一个或多个氨基酸取代。
23.如权利要求22所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白在所述一个或多个氨基酸取代后保留对所述靶MAGE-A4 pMHC的结合特异性。
24.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)肽-MHC(pMHC)的抗原结合蛋白，其包含：
25.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)肽-MHC(pMHC)的抗原结合蛋白，其包含：
26.如权利要求25所述的抗原结合蛋白，其包含：包含SEQ ID NO:583中所示的氨基酸序列的抗体VH结构域和包含SEQ ID NO:805中所示的氨基酸序列的抗体VL结构域，或包含与SEQ ID NO:583具有至少80％同一性的VH结构域和包含与SEQ ID NO:805具有至少80％同一性的VL结构域。
27.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)肽-MHC(pMHC)的抗原结合蛋白，其包含：
28.如权利要求27所述的抗原结合蛋白，其包含：包含SEQ ID NO:579中所示的氨基酸序列的抗体VH结构域和包含SEQ ID NO:801中所示的氨基酸序列的抗体VL结构域，或包含与SEQ ID NO:579具有至少80％同一性的VH结构域和包含与SEQ ID NO:801具有至少80％同一性的VL结构域。
29.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)肽-MHC(pMHC)的抗原结合蛋白，其包含：
30.如权利要求29所述的抗原结合蛋白，其包含：包含SEQ ID NO:584中所示的氨基酸序列的抗体VH结构域和包含SEQ ID NO:806中所示的氨基酸序列的抗体VL结构域，或包含...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含以下特征中的一种或多种特征：
2.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其对seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的mage-a4肽氨基酸序列具有特异性。
3.如权利要求1或2所述的抗原结合蛋白，其中所述mage-a4肽与hla-a2多肽复合。
4.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述hla-a2多肽包含seq id no:1中所示的氨基酸序列。
5.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述β-2-微球蛋白多肽包含seq id no:2中所示的氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗原结合蛋白，其对在seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的氨基酸序列中包含一个或多个突变(例如，取代、缺失和/或插入)的mage-a4肽缺乏可检测的结合亲和力。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含单链可变片段(scfv)、fab片段、fab'片段、fv片段、双抗体、小抗体模拟物或单结构域抗体，诸如sdab、sdfv、纳米抗体、v-nar或vhh。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
10.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
11.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
12.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
13.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
14.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
15.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
16.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
17.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
18.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
19.如权利要求1-8中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
20.如权利要求8-19中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述hcdr1氨基酸序列、所述hcdr2氨基酸序列、所述hcdr3氨基酸序列、所述lcdr1氨基酸序列、所述lcdr2氨基酸序列和所述lcdr3氨基酸序列中的一个或多个氨基酸序列包含一个或多个氨基酸取代。
21.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白在所述一个或多个氨基酸取代后保留对所述靶mage-a4 pmhc的结合特异性。
22.如权利要求8-21中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述vh结构域和所述vl结构域中的一个或多个结构域包含一个或多个氨基酸取代。
23.如权利要求22所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白在所述一个或多个氨基酸取代后保留对所述靶mage-a4 pmhc的结合特异性。
24.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其包含：
25.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其包含：
26.如权利要求25所述的抗原结合蛋白，其包含：包含seq id no:583中所示的氨基酸序列的抗体vh结构域和包含seq id no:805中所示的氨基酸序列的抗体vl结构域，或包含与seq id no:583具有至少80％同一性的vh结构域和包含与seq id no:805具有至少80％同一性的vl结构域。
27.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其包含：
28.如权利要求27所述的抗原结合蛋白，其包含：包含seq id no:579中所示的氨基酸序列的抗体vh结构域和包含seq id no:801中所示的氨基酸序列的抗体vl结构域，或包含与seq id no:579具有至少80％同一性的vh结构域和包含与seq id no:801具有至少80％同一性的vl结构域。
29.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其包含：
30.如权利要求29所述的抗原结合蛋白，其包含：包含seq id no:584中所示的氨基酸序列的抗体vh结构域和包含seq id no:806中所示的氨基酸序列的抗体vl结构域，或包含与seq id no:584具有至少80％同一性的vh结构域和包含与seq id no:806具有至少80％同一性的vl结构域。
31.一种特异性识别靶黑素瘤相关抗原a4(mage-a4)肽-mhc(pmhc)的抗原结合蛋白，其包含：
32.如权利要求31所述的抗原结合蛋白，其包含：包含seq id no:550中所示的氨基酸序列的抗体vh结构域和包含seq id no:772中所示的氨基酸序列的抗体vl结构域，或包含与seq id no:550具有至少80％同一性的vh结构域和包含与seq id no:772具有至少80％同一性的vl结构域。
33.如权利要求24-32中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含以下特征中的一种或多种特征：
34.如权利要求24-32中任一项所述的抗原结合蛋白，其对seq id no:3(gvydgrehtv)中所示的mage-a4肽氨基酸序列具有特异性。
35.如权利要求8-34中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述vh结构域和vl结构域用氨基酸接头附接。
36.如权利要求35所述的抗原结合蛋白，其中所述氨基酸接头包含(ggggs)n，其中n是1至5的整数。
37.如权利要求35或36所述的抗原结合蛋白，其中所述氨基酸接头包含氨基酸序列ggggsggggsggggs、ggggsggggsggg gsggggs或ggggsggggsggggsggggas。
38.如权利要求1-7中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：
39.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：安娜·玛丽亚·索别拉伊，法比安·贝尔特·沙伊费勒，斯特凡妮·容米歇尔，莱昂纳多·博拉斯，克里斯蒂安·瓦尔德马·温格·莱斯纳，
申请(专利权)人：CDR生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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