【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物，具体涉及一类氘代稠环化合物以及其作为活性成分的组合物，以及该类化合物及其组合物用于制备治疗或预防失眠药物的用途。
技术介绍
1、失眠是一种常见的睡眠障碍疾病，会对人体的胃肠系统、心脏系统、神经系统造成明显的影响，长期失眠会导致免疫功能下降，出现各种疾病，对社会和患者的日常生活有极大影响。
2、奈莫雷生是一种食欲素受体拮抗剂，2022年01月07日，美国fda批准了idorsiapharmaceuticals ltd的奈莫雷生(daridorexant，act-541468，dora，nemorexant)，商品名：剂型：薄膜衣片，用于以难于睡眠和/或睡眠维持困难为特征的成人患者的治疗。于2022年4月29日，奈莫雷生在欧盟获准上市。
3、奈莫雷生的推荐剂量为25毫克至50毫克,每晚一次，睡前30分钟内口服，在计划醒来前至少剩余7小时。如果在餐后服用，入睡时间可能会延迟。最常见的不良反应是头痛和嗜睡或疲劳。
4、相比较同类的苏活雷生和莱博雷生，奈莫雷生的生物利用度偏低，且食物对其吸收有一定影响，本专利技术人基于大量的研究发现一类分子可显著提高生物利用度，且给药不受食物影响，有望进一步降低给药剂量，降低副作用。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种新型稠环化合物及其组合物，具有镇痛和睡眠改善的作用。
2、本专利技术另一方面提供的化合物可克服现有技术的不足，在生物体内具有较高的体内暴露量，提示生物利用度提高；快速吸收，预期
3、本专利技术提供一种具有式(i)的稠环化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐；
4、
5、式(i)中，ra和rf各自独立地选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；
6、rb、rc、rd、re、rg各自独立地选自氢或氘；且ra、rb、rc、rd、re、rg和rf中至少有一个氘原子；
7、r选自
8、r1、r2各自独立地选自氢、甲基；
9、r3选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基；
10、r4、r5各自独立地选自氢，或一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-8烷基，或r4、r5相连成环。
11、在本专利技术的实施方案中，ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；
12、在一些实施方案中，ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基；优选地，ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的甲基；
13、在一些实施方案中，ra为氘代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基。
14、在本专利技术的实施方案中，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；
15、在本专利技术的实施方案中，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；
16、在一些实施方案中，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基；优选地，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的甲基；
17、在一些实施方案中，rf为氘代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基。
18、在本专利技术的实施方案中，rb、rc、rd、re、rg各自独立地选自氢或氘。
19、在本专利技术的实施方案中，ra、rb、rc、rd、re、rg和rf中至少有一个氘原子。
20、在本专利技术的实施方案中，r选自
21、在一些的实施方案中，r为其中，
22、在一些具体的实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基；优选地，r1、r2均为氢；
23、在一些具体的实施方案中，r3选自下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基；优选的，r3选自c1-3烷基、c1-3烷氧基；
24、在一些具体的实施方案中，r3选自一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基；优选的，r3选自氘代的c1-3烷基、氘代的c1-3烷氧基。
25、在一些的实施方案中，r选自其中，
26、在一些具体的实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基；优选地，r1、r2均为氢；
27、在一些具体的实施方案中，r4为氢，r5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-8烷基；优选的，r4为氢，r5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-3烷基；
28、在一些具体的实施方案中，r4和r5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-8烷基；
29、在一些具体的实施方案中，r4、r5相连成五元环、六元环或七元环。
30、本专利技术提供的化合物，其具有以下结构：
31、
32、
33、另一方面，在一些实施方案中，本专利技术提供了包含上述化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐以及惰性载体的药物组合物。
34、所述的组合物，可施用的组合物形式包括：注射剂、散剂、喷剂、吸入剂、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、胶糖剂、粉剂、颗粒剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、贴剂、栓剂、悬浮液、糖浆剂。
35、所述的组合物，其中的活性成分占有治疗需求的个体体重的0.01mg～1.0g的单位剂量。
36、在一些实施方案中，本专利技术提供了上述药物组合物可用于在制备治疗和/或预防相关疾病或病症药物中的用途。
37、所述的相关疾病或病症包括神经病理性疼痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部脏器疼痛、头痛、失眠、认知能力减退、食欲功能紊乱、情绪功能紊乱、日落综合征、阿尔茨海默症。
38、一种治疗疾病或病症的方法包括将治疗有效量的所述的化合物或所述的组合物给予有治疗需求的个体。
39、本专利技术化合物在生物体内具有较高体内暴露量，提示生物利用度提高，有望进一步降低给药剂量并降低副作用。药代研究表明本专利技术化合物快速吸收，预期会快速起效。
40、已知对于用于睡眠改善的药物，其成瘾性和嗜睡风险至关重要，而半衰期越长，风险越大。本专利技术化合物消除速度更快，其半衰期更短，成瘾性和嗜睡风险更低。
41、此外本专利技术化合物在给药后不受食物影响；体内药效研究表明本专利技术化合物具有更好的睡眠改善的作用。
42、本专利技术中，为使各技术人员更详尽的理解本专利技术，各术语具有如下定义。
43、“c1-8烷基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团。例如甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式(I)所示的化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1的化合物，其中，Ra为氘代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中，Ra为氘代甲基，Rb、Rc、Rd、Re、Rg均为氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中，Rf为氘代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中，Rf为氘代甲氧基，Rb、Rc、Rd、Re、Rg均为氢。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中，R3选自一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其具有以下结构：
8.包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐以及惰性载体的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，可施用的组合物形式包括：注射剂、散剂、喷剂、吸入剂、片
10.权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐，或者权利要求8至9中任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防相关疾病或病症药物中的用途；其中，所述疾病或病症包括神经病理性疼痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部脏器疼痛、头痛、失眠、认知能力减退、食欲功能紊乱、情绪功能紊乱、日落综合征、阿尔茨海默症。
...【技术特征摘要】
1.具有式(i)所示的化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1的化合物，其中，ra为氘代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中，ra为氘代甲基，rb、rc、rd、re、rg均为氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中，rf为氘代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中，rf为氘代甲氧基，rb、rc、rd、re、rg均为氢。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中，r3选自一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其具有以下...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，李海德，付海舰，
申请(专利权)人：南京知和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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