【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磁共振成像，具体涉及一种基于cu2+成像的双模态探针的合成方法及应用。
技术介绍
1、近年来，生物医学领域可以准确感知与肿瘤有紧密关联的生物标记物，例如生物系统的酸碱度(ph)、金属离子、酶以及生物硫醇等，并且可以通过这些生物标记物的检测实现肿瘤治疗过程的可视化。特别值得我们注意的是，分子成像技术在这些生物标记物的检测方面发挥了重要作用。目前，多种分子成像技术已被应用于生物医学研究，例如磁共振成像(mri)、正电子发射断层扫描(pet)、x射线计算机断层扫描(ct)、单光子发射计算机断层扫描(spect)、光学成像、光声成像(pa)以及超声成像(us)等。然而，单一分子成像技术在肿瘤的早期诊断和后期治疗方面仍具有很多挑战。因此，整合两种或多种分子成像技术可以提供互补的分子成像信息，完美解决肿瘤检测的灵敏度、分辨率和组织穿透性等多个问题。例如，mri作为一种无创成像技术，具有较高的空间分辨率和较好的组织穿透性，但灵敏度较低；spect和pet具有高灵敏度，但存在电离辐射，且空间分辨率低；光学成像具有较高的灵敏度，但受到自发荧光和组织渗透深度的限制；光声成像能够在一定的深度下获得足够高的分辨率和图像对比度，但会受到骨头和气腔的影响，对探测肿瘤的灵敏度较低。此外，科学家以肿瘤生物标记物为靶标，已研发出新颖的多模态探针分子，这些多模态探针分子对推进生物医学进程和临床研究具有重要的意义。
2、铜离子是人体内必须的金属元素，它参与能量的产生、神经肽的激活、基因的表达、大脑发育和免疫功能的调节等生理过程。此外，铜离子
技术实现思路
1、基于上述现有技术，本专利技术提供了一种基于cu2+成像的双模态探针及其合成方法和应用，该双模态探针可以选择性对cu2+进行磁共振和光声成像，且磁共振信号有1～2倍的增强，光声信号有3～5倍的增强，可以实现活体cu2+的监测，对于疾病的诊断方面具有巨大的潜力。
2、实现本专利技术上述目的所采用的技术方案为：
3、一种基于cu2+成像的双模态探针，其结构式如下：
4、
5、上述基于cu2+成像双模态探针的合成方法，包括如下步骤：
6、1、在碘化钾的催化作用下，2,3,3-三甲基吲哚与5-氯戊炔发生取代反应，生成化合物(1)，反应式如下：
7、
8、2、在碱性条件下，化合物(1)和2-氯-3-(羟基亚甲基)-环己-1-烯甲醛发生加成反应，生成化合物(2)，反应式如下：
9、
10、3、在还原剂的作用下，二甲基吡啶胺和2,4-二羟基苯甲醛发生还原胺化反应，生成化合物(3)，反应式如下：
11、
12、4、在碱存在的条件下，化合物(2)和化合物(3)发生取代反应，生成化合物(a)，反应式如下：
13、
14、5、2,2,2-(10-(2-((2-氨基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯和叠氮乙酸在碱性条件下发生酰胺缩合反应，生成化合物(5)，反应式如下：
15、
16、6、化合物(5)在hcl-乙酸乙酯溶液中发生水解反应，进一步加入氯化钆水溶液与其配位，生成化合物(b)反应式如下：
17、
18、7、化合物(a)和化合物(b)在催化剂硫酸铜和抗坏血酸钠的作用下发生click反应，进一步加入三联吡啶发生除铜反应，生成所述的基于cu2+成像的双模态探针，反应式如下：
19、
20、优选地，所述步骤1的取代反应的温度为100～130℃，反应时间为12～24h；
21、优选地，所述步骤2的加成反应的温度为60～80℃，所述的碱为醋酸钠，反应时间为3～6h；
22、优选地，所述步骤3的还原胺化反应的温度为25～40℃，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，反应时间为3～8h；
23、优选地，所述步骤4的取代反应的温度为45～80℃，所用的碱为碳酸钾或者碳酸铯，反应时间为12-24h；
24、优选地，所述步骤5的酰胺缩合反应温度为25～30℃，所用的活化剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯，所述的碱为n,n-二异丙基乙胺或者三乙胺；
25、优选地，所述步骤6的水解反应和配位反应的温度为25～35℃，时间为3～8h；
26、优选地，所述步骤7的click反应的温度为25～35℃，反应时间为12-24h。
27、上述cu2+成像的双模态探针在制备磁共振成像或光声成像的显影剂中的应用：gd-fl-dpa探针与cu2+相互作用后，光声信号有3～5倍的增强；gd-fl-dpa探针与cu2+和bsa的三者的相互作用使得弛豫率增强了1～2倍，因此可以将该探针作为磁共振成像或光声成像的显影剂，应用于监测活体水平cu2+的波动。
28、与现有技术相比，本专利技术的优点与有益效果在于：
29、1、该化合物是一种新型的双模态探针，与cu2+有较强的相互作用，对cu2+有高度的敏感性和选择性，且与cu2+结合之后，有着磁共振信号和光声信号显著增强的效果，可以实现活体水平cu2+的监测，对于疾病的诊断具有较大的强力。
30、2、该化合物具备较好的生物安全性，水分散性好，适用于活体水平的cu2+磁共振和光声双模态成像，在活体水平cu2+的监测方面具有较大的应用潜力。
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1.一种基于Cu2+成像的双模态探针，其特征在于，其结构式如下：
2.权利要求1所述的基于Cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的基于Cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，所述化合物(a)的合成步骤如下：
4.根据权利要求2所述的基于Cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，所述化合物(b)的合成步骤如下：
5.根据权利要求3所述的基于Cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的取代反应的温度为100～130℃，反应时间为12～24h；所述步骤(2)的碱为醋酸钠，加成反应的温度为60～80℃，反应时间为3～6h；所述步骤(3)的还原胺化反应的温度为25～40℃，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，反应时间为3～8h；所述步骤(4)的碱为碳酸钾或者碳酸铯，取代反应的温度为45-80℃，反应时间为12-24h。
6.根据权利要求4所述的基于Cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的酰胺缩合反应温度为25～30℃，所用的活化
7.权利要求1所述的基于Cu2+成像的双模态探针的应用，其特征在于，所述的探针用于制备磁共振成像或光声成像的显影剂。
...【技术特征摘要】
1.一种基于cu2+成像的双模态探针，其特征在于，其结构式如下：
2.权利要求1所述的基于cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的基于cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，所述化合物(a)的合成步骤如下：
4.根据权利要求2所述的基于cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于，所述化合物(b)的合成步骤如下：
5.根据权利要求3所述的基于cu2+成像的双模态探针的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的取代反应的温度为100～130℃，反应时间为12～24h；所述步骤(2)的碱为醋酸钠，加成反应的温度为60～80℃，反应时间为3～6h；所述步...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈世桢，刘昭清，肖龙，丘茂松，张磊，周欣，
申请(专利权)人：中国科学院精密测量科学与技术创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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