【技术实现步骤摘要】
本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种复方制剂及其制备方法。
技术介绍
1、糖尿病是一种具有多种潜在病理生理缺陷的进行性疾病，且随着疾病进展，单药治疗将不能较好维持血糖控制，最终导致治疗失败。目前针对单药治疗不能满足的病理性血糖升高疾病已有多种组合疗法，理想的药物组合物应在多种病理生理途径或靶点上优势互补或药效协同，可应用于血糖控制的各个阶段，且通常耐受性良好，不增加低血糖，心血管事件或体重增加的风险，此外还应满足临床血糖管理，提高患者的依从性。例如，市售的glucovancetm(二甲双胍和优降糖)、avandamenttm(二甲双胍和罗格列酮)和metagliptm(二甲双胍和格列甲嗪)。
2、另一方面，cn101849944公开了一种包含(r)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯和二甲双胍的复方制剂，且在小鼠实验层面上，证实了(r)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯与二甲双胍联合使用能明显抑制葡萄糖负荷试验之后的血糖升高。
3、cn103391771a报道了包含二甲双胍、dpp-4抑制剂如利格列汀和sglt-2的三方制剂，并将其用于ii型糖尿病的治疗。然而并无相关临床有效性数据报道。其他相关文献有cn106955273、cn103442697、cn108144065和cn109549939。
4、然
5、另一方面，市场对降糖复方制剂的需要又促使药学研究者不断研究新的剂型。
技术实现思路
1、本公开(the disclosure)提供了一种药物组合物，其包含：a)含药核，其包含二甲双胍或其可药用盐，和b)包衣层，其包含1,6-脱水-1-c-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-c-(羟甲基)-β-l-艾杜吡喃糖或其可药用盐或其复合物，和甘露醇。
2、在一些所述方案中，包衣层中甘露醇含量占包衣层(固体)总重量的10～30％，具体为10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或其任意两数之间值。在一些实施方案中，包衣层中甘露醇含量占包衣层(固体)总重量的15～30％。在一些实施方案中，包衣层中甘露醇含量占包衣层(固体)总重量的12～20％。在一些实施方案中，包衣层中甘露醇含量占包衣层(固体)总重量的17～25％。
3、进一步地，一些实施方案提供的药物组合物中含药核含有缓释材料。在一些所述方案中，所述缓释材料选自聚环氧乙烷或羟丙甲基纤维素或其组合。
4、在一些所述方案中，所述缓释材料选自羟丙甲基纤维素。
5、在一些所述方案中，所述缓释材料的含量为所述含药核总重量的20～30％。具体为10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或其任意两数之间值。
6、在一些实施方案中，所述缓释材料的含量为所述含药核总重量的15～30％。在一些实施方案中，所述缓释材料的含量为所述含药核总重量的12～20％。在一些实施方案中，所述缓释材料的含量为所述含药核总重量的17～25％。
7、另一些所述方案提供的药物组合物中含药核不含有缓释材料。
8、另一方面，一些实施方案提供药物组合物中含药核含有填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。
9、本公开所述填充剂(含药核中)包括但不限于微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种。在一些实施方案中，所述含药核中填充剂选自玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或多种。在一些实施方案中，所述含药核中填充剂选自微晶纤维素。
10、在另一些实施方案中，所述含药核中填充剂的含量(用量)为所述含药核总重量的1％～20％，具体为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或其任意两数之间值。
11、在一些实施方案中，所述含药核中填充剂的含量(用量)为所述含药核总重量的2～15％。在一些实施方案中，所述含药核中填充剂的含量(用量)为所述含药核总重量的5～15％。在一些实施方案中，所述含药核中填充剂的含量(用量)为所述含药核总重量的5～10％。在一些实施方案中，所述含药核中填充剂的含量(用量)为所述含药核总重量的2～5％。
12、本公开所述粘合剂(含药核中)包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种。在一些实施方案中，所述含药核中粘合剂选自羟丙甲基纤维素。
13、在另一些实施方案中，所述含药核中粘合剂的含量(用量)为所述含药核总重量的2～10％，具体为2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或其任意两数之间值。
14、在一些实施方案中，所述含药核中粘合剂的含量(用量)为所述含药核总重量的5～10％。在一些实施方案中，所述含药核中粘合剂的含量(用量)为所述含药核总重量的3～8％。在一些实施方案中，所述含药核中粘合剂的含量(用量)为所述含药核总重量的6～10％。在一些实施方案中，所述含药核中粘合剂的含量(用量)为所述含药核总重量的2～6％。
15、本公开所述润滑剂(含药核中)包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。在一些实施方案中，所述含药核中润滑剂选自硬脂酸镁。
16、在另一些实施方案中，所述含药核中润滑剂的含量(用量)为所述含药核总重量的0.5～3％，具体为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％或其任意两数之间值。
17、在一些实施方案中，所述含药核中润滑剂的含量(用量)为所述含药核总重量的0.5～2.5％。在一些实施方案中，所述含药核中润滑剂的含量(用量)为所述含药核总重量的0.8～2％。在一些实施方案中，所述含药核中润滑剂的含量(用量)为所述含药核总重量的1～2％。在一些实施方案中，所述含药核中润滑剂的含量(用本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述含药核含有缓释材料，缓释材料选自聚环氧乙烷或羟丙甲基纤维素或其组合；优选所述缓释材料的含量为所述含药核总重量的20～30％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中包衣层含有羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述包衣层所用包衣剂选自欧巴代II。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述包衣层还含有泊洛沙姆，优选泊洛沙姆的含量为包衣层总重量的2～10％，更优为4～10％，最优选4～8％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述包衣层含有：1～7％的1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖或其可药用盐或其复合物、20～50％的甘露醇、10～53％的欧巴代II、0.05～1％的叔丁基对羟基茴香醚、0.05～1％的叔丁基对甲酚、3～10％的泊洛沙姆，以包衣层总重量计。
7.根据权利要求1-6任一项所述
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述隔离层含有羟丙甲基纤维素或聚乙烯醇，进一步地，所述隔离层还含有增塑剂、助流剂和着色剂中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇或丙二醇中的一种或多种，所述助流剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述着色剂选自二氧化钛。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其中还含有DPP-4抑制剂，所述DPP-4抑制剂优选西格列汀、阿格列汀、利格列汀、(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其可药用盐，更优选(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其可药用盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中包衣层含有DPP-4抑制剂，优选所述DPP-4抑制剂的含量为包衣层(固体)总重量的40～75％。
11.根据权利要求1-10所述的药物组合物，其包含：
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其还含有第二包衣层，置于含有1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖或其可药用盐或其复合物的包衣层外。
13.制备权利要求1-12任一项所述的药物组合物的方法，包括：将含有1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖或其可药用盐或其复合物和羟丙甲基纤维素或聚乙烯醇的溶液涂覆于包含二甲双胍或其可药用盐的含药核的步骤。
14.根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物在制备用于治疗代谢性疾病的药物中的用途，所述代谢性疾病优选糖尿病，更优选II型糖尿病。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述含药核含有缓释材料，缓释材料选自聚环氧乙烷或羟丙甲基纤维素或其组合；优选所述缓释材料的含量为所述含药核总重量的20～30％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中包衣层含有羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述包衣层所用包衣剂选自欧巴代ii。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述包衣层还含有泊洛沙姆，优选泊洛沙姆的含量为包衣层总重量的2～10％，更优为4～10％，最优选4～8％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述包衣层含有：1～7％的1,6-脱水-1-c-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-c-(羟甲基)-β-l-艾杜吡喃糖或其可药用盐或其复合物、20～50％的甘露醇、10～53％的欧巴代ii、0.05～1％的叔丁基对羟基茴香醚、0.05～1％的叔丁基对甲酚、3～10％的泊洛沙姆，以包衣层总重量计。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中还含有隔离层，所述含药核被隔离层包覆，且所述隔离层被包衣层包覆。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述隔离层含有羟丙甲基纤维素或聚乙烯醇，进一步地，所述隔离层还含有增塑剂、助流剂和着色剂中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇或丙二醇中的一种或多种，所述助流剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述着色...
【专利技术属性】
技术研发人员：高玮，牛亚军，张晓雪，李锦，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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