本发明专利技术的目的是提供快速溶解的膜－包衣片剂，其包含４－氨基－５－氯－２－乙氧基－Ｎ－［［４－（４－氟苄基）－２－吗啉基］甲基］苯甲酰胺（化合物Ａ）或其生理学地可接受的盐，其在储存稳定性方面具有优越性。本发明专利技术的膜－包衣片剂含有化合物Ａ或其生理学可接受的盐，其中膜－包衣片剂含有至少一种药学赋形剂（在下文是指“组分Ｂ”），所述赋形剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片剂具有这样的结构，其中化合物Ａ或其生理学可接受的盐不与组分Ｂ接触。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及膜-包衣片剂，其含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-甲基]苯甲酰胺或其生理学可接受的盐。
技术介绍
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-甲基]苯甲酰胺(在下文有时称为莫沙必利(mosapride))是一种选择性血清素4受体激动剂，并显示了良好的胃肠活动促进作用(参见US专利No.4,870,074)。此外，莫沙必利和其生理学可接受的盐可用作治疗胃食管反流疾、胃切除术后综合征及其它胃肠症状的药物。 作为含有莫沙必利的固体制剂，含有莫沙必利柠檬酸盐的片剂描述在US专利No.4,870,074的实施例245中。具体地说，公开了含有莫沙必利柠檬酸盐、玉米淀粉、乳糖、结晶纤维素、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸和硬脂酸镁的固体制剂。 此外，莫沙必利柠檬酸盐二水合物实际上已经用于改进与慢性胃炎有关的胃肠症状。在日本，含有2.5mg或5mg莫沙必利柠檬酸盐(无水)的片剂(1.72mg或3.44mg莫沙必利)已经以“Gasmotin”的商品名进行销售。由于莫沙必利是苦味药，这种片剂是膜-包衣片剂。片剂是铝包装的，以防止产生副产物和在长期保存期间变色。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供在储存稳定性方面优越的快速溶解的膜-包衣片剂，即使没有铝包装，其含有莫沙必利或其生理学可接受的盐。 本专利技术人已经进行了各种研究，以试图获得含有莫沙必利或其生理学可接受的盐的快速溶解的固体制剂，即使没有铝包装，其在储存稳定性方面也具有优越性。在所述过程中，他们已经发现，所考虑的、形成膜包衣片剂的包衣层所需的特定药学赋形剂促进莫沙必利的分解。因此，他们使用不含特定药学赋形剂的包衣组合物尝试制备膜-包衣片剂。结果，他们最新发现，使用形成包衣层的组合物，导致制剂的制备困难。然而，他们已经发现，当以下两个组分之间不接触来制备含有莫沙必利和药学赋形剂的膜-包衣片剂时，可以保持快速溶解性能，在制备中不会引起困难，即使没有铝包装，在长期保存期间也抑制了莫沙必利的分解，并且可以抑制制剂的变色，这些导致本专利技术的完成。 因此，本专利技术提供了含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-甲基]苯甲酰胺(在下文称为“化合物A”)或其生理学可接受的盐的快速溶解的膜-包衣片剂，其中膜-包衣片剂含有特定的药学赋形剂，化合物A或其生理学可接受的盐不与特定药学赋形剂接触，具体地说，快速溶解的膜-包衣片剂在未包衣片剂的表面上具有两个或更多个包衣层，其中在未包衣片剂上形成的第一层基本上不含特定药学赋形剂，并且第二层和后续的层中的至少一层含有特定的药学赋形剂。 更具体地说，本专利技术提供了下面的专利技术。 一种快速溶解的膜-包衣片剂，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-甲基]苯甲酰胺(在下文称为“化合物A”)或其生理学可接受的盐，其中膜-包衣片剂包含至少一种药学赋形剂(在下文称为“组分B”)，所述赋形剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片剂具有这样的结构，其中化合物A或其生理学可接受的盐不与组分B接触。 的膜-包衣片剂，其包含(a)含有化合物A或其生理学可接受的盐的未包衣片剂，和(b)在未包衣片剂的表面上形成的两个或更多个包衣层，其中在未包衣片剂上形成的第一层基本上不含组分B，并且第二层和后续层中的至少一层含有组分B。 的膜-包衣片剂，其中第二层和后续层中的至少一层包含约5至约98wt％浓度的组分B。 或的膜-包衣片剂，其中最外面包衣层包含组分B。 至的任一项的膜-包衣片剂，其中组分B是聚乙二醇。 的膜-包衣片剂，其中包衣层包括第一层和第二层，其中第二层包含组分B。 的膜-包衣片剂，其中第一层覆盖约0.5至约10mg/cm2未包衣片剂表面。 或的膜-包衣片剂，其中第二层覆盖约0.1至约20mg/cm2的第一层表面。 的膜-包衣片剂，其中第一层包含一或多种膜包衣试剂。 至的任一项的膜-包衣片剂，其中化合物A或其生理学可接受的盐是化合物A的柠檬酸盐二水合物。 至的任一项的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约70wt％的比例包含化合物A或其生理学可接受的盐。 至的任一项的膜-包衣片剂，其中当将片剂放置在容器中并在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月时，产生的化合物A的相关物质比例不大于约1％。 的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约50wt％的比例包含化合物A的柠檬酸盐二水合物，第一层包含一或多种膜包衣试剂，并且覆盖约0.7至5mg/cm2的未包衣片剂表面，和第二层覆盖约0.5至10mg/cm2的第一层表面。 的膜-包衣片剂，其中膜包衣试剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。 的膜-包衣片剂，其中组分B是聚乙二醇。 的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约30wt％的比例包含化合物A的柠檬酸盐二水合物，第一层包含羟丙基甲基纤维素，并且覆盖约1.5至3mg/cm2的未包衣片剂表面，第二层包含聚乙二醇6000，并且覆盖约1至5mg/cm2的第一层表面，和当将片剂放置在容器中并在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月时，产生的化合物A的相关物质比例不大于约0.6％。 一种商业包装物，包含的膜-包衣片剂和与其有关的书面内容，其中在包装物上或在包装物中的书面内容中包含了膜-包衣片剂可以或应该用于促进胃肠活动性、改善胃切除术后综合征或预防或治疗胃食管反流(GERD)的说明。 由于本专利技术的膜-包衣片剂具有以上所述特征，即使没有保护性包装例如铝包装等，化合物A和其生理学可接受的盐不容易分解，并且可以在稳定状态下存储。而且，在制备期间不会引起困难。此外，在给药期间没有注意到苦味。附图说明图1是表示本专利技术化合物A-a(化合物A的外消旋体)的柠檬酸盐和每个组分B的不相容性试验的结果的图表。 图2是表示在实施例1至5和对比例1中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。 图3是表示在实施例1至5和对比例1中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。 图4是表示在实施例6至8和对比例2中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。 图5是表示在实施例6至8和对比例2中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。具体实施方式本专利技术的膜-包衣片剂的“快速溶解性能”是指在日本药典第14版中描述的溶解试验(37℃，搅拌方法，50rpm，分离介质900ml水)中，30分钟之后不少于约85％的溶解比率，优选不少于90％，更优选不少于95％。 化合物A或其生理学可接受的盐本专利技术的化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-甲基]苯甲酰胺是由下式表示的化合物 化合物A作为选择性血清素4受体激动剂具有良好的胃肠活动促进作用。在本专利技术中，化合物A可以是外消旋体或者是旋光体中的一种，优选外消旋体。 在本专利技术中，化合物A可以是游离态或其生理学可接受的盐。对于盐，优选酸加成盐。与有机酸的加成盐的例子包括甲酸盐，乙酸盐，乳酸盐，己二酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐等。与无机酸的加成盐的例子包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等。这些当中，尤其优本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种快速溶解的膜－包衣片剂，包含４－氨基－５－氯－２－乙氧基－Ｎ－［［４－（４－氟苄基）－２－吗啉基］甲基］苯甲酰胺（在下文称为“化合物Ａ”）或其生理学可接受的盐，其中膜－包衣片剂包含至少一种药学赋形剂（在下文称为“组分Ｂ”），所述赋形剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片剂具有这样的结构，其中化合物Ａ或其生理学可接受的盐不与组分Ｂ接触。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：村上贵之，藤原惠一，栗山辉明，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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