System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。 参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 中度至重度成骨不全症的治疗制造技术_技高网
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中度至重度成骨不全症的治疗制造技术

技术编号:40707680 阅读:19 留言:0更新日期:2024-03-22 11:08
本公开文本提供了用于通过向受试者施用治疗有效量的结合并中和转化生长因子β(TGFβ)的药剂治疗和改善所述受试者的中度至重度成骨不全症(OI)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】


技术介绍

1、成骨不全症(oi)是一种遗传和表型异质性孟德尔型结缔组织障碍,其估计患病率为1/10,000-1/20,000名新生儿。oi的骨骼表现包括低骨量、骨脆性、反复发作性骨折、脊柱侧凸和骨畸形。骨骼以外表现包括减少的肌肉量、肌肉无力、牙质生成不全、听力损失和肺部疾病(marini,nat rev dis primers(2017)3:17052;marom等人,am j med genet csemin med genet.(2016)172(4):367-83;patel等人,clin gen.(2015)87(2):133-40;rossi等人,curr opin pediatr.(2019)31(6):708-15;tam等人,clin gen.(2018)94(6):502-11;dimeglio等人j bone miner res.(2006)21:132-40;gatti等人,j bone minerres.(2005)20(5):758-63);gatti等人,calcified tissue int.(2013)93(5):448-52)。患有oi的个体的管理通常涉及多学科方法。用于oi骨脆性的主要疗法涉及重新使用用于治疗骨质疏松症的药物(adami等人,j bone miner res.(2003)18(1):126-30;bishop等人,earhum dev.(2010)86(11):743-6;chevrel等人,j bone miner res.(2006)21(2):300-6;glorieux等人,nejm(1998)339(14):947-52;rauch等人,j bone miner res.(2009)24(7):1282-9;rauch等人,j bone miner res.(2003)18(4):610-4;orwoll等人,j clin invest(2014)124(2):491-8;hoyer-kuhn等人,j musculoskelet neuronal interact/(2016)16(1):24-32;anissipour等人,j bone joint surg am.(2014)96(3):237-43)。

2、二膦酸盐(bpn)作为一类减少骨重建的抗吸收药物已成为护理标准,尤其是在儿科oi中。在儿童中,bpn已被证明对面积和体积骨矿物质密度(abmd和vbmd)、脊柱侧凸的进展、生活质量以及在一些研究中对骨折发生率具有有益作用(bishop等人,lancet(2013)382(9902):1424-32;rauch等人,2003,同上;bains等人,jbmr plus(2019)3(5):e10118;rauch等人,bone(2007)40(2):274-80)。然而,鉴于oi的异质性和临床研究设计的可变性,bpn的作用是不一致的。在成年人中,不太确定长期使用二膦酸盐治疗的益处和后果(adami等人,同上;shi等人,am j ther.(2016)23(3):e894-904)。此外,在一项涉及患有oi的成年人的随机试验中,用合成代谢剂特立帕肽治疗导致患有轻度形式(i型oi)的个体的abmd和vbmd增加,而在患有所述障碍的中度至重度形式的个体中并非如此。此外,这些重新利用的疗法都没有解决oi中的特定致病机制,因此,它们对骨骼以外表现没有影响。

3、因此,仍然存在对于靶向中度至重度形式的oi的有效疗法的显著未满足的需求。


技术实现思路

1、本公开文本提供了一种用于治疗有需要的人受试者的成骨不全症(oi)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗tgfβ抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或抗原结合片段包含分别含有seq id no:4-6的重链互补决定区(cdr)1-3和分别含有seqid no:7-9的轻链cdr1-3,其中所述治疗有效量是1-10mg/kg(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg)。

2、在一些实施方案中,所述抗体或抗原结合片段包含含有seq id no:10的重链可变结构域和含有seq id no:11的轻链可变结构域。在一些实施方案中,所述抗体包含人igg4恒定区和/或人κ轻链恒定区。在某些实施方案中,所述人igg4恒定区包含s228p突变(eu编号)。在特定实施方案中,所述抗体包含含有seq id no:1的重链和含有seq id no:2的轻链。在其他特定实施方案中,所述抗体包含含有seq id no:3的重链和含有seq id no:2的轻链。

3、在一些实施方案中,所述抗体包含骨靶向部分,任选地其中所述骨靶向部分是聚精氨酸肽。在一些实施方案中,所述抗体包含一个或多个聚精氨酸肽,例如在所述抗体或抗原结合片段的重链的n末端或c末端或两端和/或轻链的c末端。在特定实施方案中,所述聚精氨酸肽是d10(seq id no:14)。

4、在一些实施方案中,所述oi是中度至重度oi或iv型oi。在一些实施方案中,所述人受试者是成年患者(≥18岁)或儿科患者(<18岁)。在一些实施方案中,所述人受试者具有col1a1或col1a2基因中的突变,任选地其中所述突变是所述col1a1或col1a2基因中的甘氨酸取代突变或所述col1a2基因中的缬氨酸缺失。

5、在一些实施方案中,所述施用改善选自以下的骨参数:骨矿物质密度(bmd)、骨体积密度(bv/tv)、总骨表面(bs)、骨表面密度(bs/bv)、骨小梁数量(tb.n)、骨小梁厚度(tb.th)、骨小梁间隙(tb.sp)和总体积(dens tv)。在其他实施方案中,所述骨参数是腰椎面积bmd(ls abmd),任选地其中所述ls abmd在所述施用后相对于基线水平增加了至少1%-10%。

6、在一些实施方案中,所述施用降低骨转换和/或骨细胞密度,任选地其中所降低的骨转换由血清ctx的降低或血清骨钙素(ocn)的增加指示。

7、在一些实施方案中,每月、每两个月、每三个月、每六个月、每九个月或每十二个月重复所述施用步骤,例如,以4mg/kg的剂量。所述抗体或抗原结合片段可以静脉内输注施用。

8、在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用另一种治疗剂,如二膦酸盐(例如,阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐和利塞膦酸盐)、甲状旁腺激素、降钙素、特立帕肽或抗骨硬化蛋白剂。

9、本文还提供了一种抗tgfβ抗体或其抗原结合片段,所述抗tgfβ抗体或其抗原结合片段用于在本文的所述治疗方法中治疗成骨不全症;以及抗tgfβ抗体或其抗原结合片段在制造用于在本文的所述治疗方法中治疗成骨不全症的药剂中的用途。

10、还提供了一种包含抗tgfβ抗体或其抗原结合片段的制品(例如,试剂盒),所述制品(例如,试剂盒)用于在本文的所述治疗方法中治疗成骨不全症。

11、本专利技术的其他特征、目的和优点在下面的详细描述中是清楚的。然而,本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种用于治疗有需要的人受试者的成骨不全症(OI)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗TGFβ抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或抗原结合片段包含

2.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗体或抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:10的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:11的轻链可变结构域。

3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述抗体包含人IgG4恒定区和/或人κ轻链恒定区。

4.根据权利要求3所述的方法,其中所述人IgG4恒定区包含S228P突变(Eu编号)。

5.根据权利要求3所述的方法,其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:1的重链和含有SEQID NO:2的轻链。

6.根据权利要求3所述的方法,其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:3的重链和含有SEQID NO:2的轻链。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述抗体包含骨靶向部分,任选地其中所述骨靶向部分是聚精氨酸肽。

8.根据权利要求7所述的方法,其中所述抗体包含一个或多个聚精氨酸肽。

<p>9.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗体在所述抗体或抗原结合片段的重链的N末端或C末端或两端和/或轻链的C末端与聚精氨酸肽融合。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法,其中所述聚精氨酸肽是D10(SEQ ID NO:14)。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述OI是中度至重度OI或IV型OI。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述人受试者是成年患者(≥18岁)或儿科患者(<18岁)。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述人受试者具有COL1A1或COL1A2基因中的突变,任选地其中所述突变是所述COL1A1或COL1A2基因中的甘氨酸取代突变或所述COL1A2基因中的缬氨酸缺失。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述施用改善选自以下的骨参数:骨矿物质密度(BMD)、骨体积密度(BV/TV)、总骨表面(BS)、骨表面密度(BS/BV)、骨小梁数量(Tb.N)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁间隙(Tb.Sp)和总体积(Dens TV)。

15.根据权利要求14所述的方法,其中所述骨参数是腰椎面积BMD(LS aBMD),任选地其中所述LS aBMD在所述施用后相对于基线水平增加了至少1%-10%。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述施用降低骨转换和/或骨细胞密度,任选地其中所降低的骨转换由血清CTX的降低或血清骨钙素(OCN)的增加指示。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中所述治疗有效量是1mg/kg。

18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中所述治疗有效量是4mg/kg。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法,所述方法进一步包括每月、每两个月、每三个月、每六个月、每九个月或每十二个月重复所述施用步骤。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中将所述抗体或抗原结合片段通过静脉内输注施用。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法,所述方法进一步包括向所述受试者施用二膦酸盐、甲状旁腺激素、降钙素、特立帕肽或抗骨硬化蛋白剂。

22.根据权利要求21所述的方法,其中所述二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐和利塞膦酸盐。

23.一种抗TGFβ抗体或其抗原结合片段,所述抗TGFβ抗体或其抗原结合片段用于在根据权利要求1-22中任一项所述的方法中治疗成骨不全症。

24.抗TGFβ抗体或其抗原结合片段在制造用于在根据权利要求1-22中任一项所述的方法中治疗成骨不全症的药剂中的用途。

25.一种包含抗TGFβ抗体或其抗原结合片段的制品或试剂盒,所述制品或试剂盒用于在根据权利要求1-22中任一项所述的方法中治疗成骨不全症。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种用于治疗有需要的人受试者的成骨不全症(oi)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗tgfβ抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或抗原结合片段包含

2.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗体或抗原结合片段包含含有seq id no:10的重链可变结构域和含有seq id no:11的轻链可变结构域。

3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述抗体包含人igg4恒定区和/或人κ轻链恒定区。

4.根据权利要求3所述的方法,其中所述人igg4恒定区包含s228p突变(eu编号)。

5.根据权利要求3所述的方法,其中所述抗体包含含有seq id no:1的重链和含有seqid no:2的轻链。

6.根据权利要求3所述的方法,其中所述抗体包含含有seq id no:3的重链和含有seqid no:2的轻链。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述抗体包含骨靶向部分,任选地其中所述骨靶向部分是聚精氨酸肽。

8.根据权利要求7所述的方法,其中所述抗体包含一个或多个聚精氨酸肽。

9.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗体在所述抗体或抗原结合片段的重链的n末端或c末端或两端和/或轻链的c末端与聚精氨酸肽融合。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法,其中所述聚精氨酸肽是d10(seq id no:14)。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述oi是中度至重度oi或iv型oi。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述人受试者是成年患者(≥18岁)或儿科患者(<18岁)。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述人受试者具有col1a1或col1a2基因中的突变,任选地其中所述突变是所述col1a1或col1a2基因中的甘氨酸取代突变或所述col1a2基因中的缬氨酸缺失。

14.根据前述权利要求中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员:B·李
申请(专利权)人:贝勒医学院
类型:发明
国别省市:

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