广谱取代的苯并咪唑磺酰胺ＨＩＶ蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了广谱取代的苯并咪唑磺酰胺ＨＩＶ蛋白酶抑制剂，涉及式（Ｉ）的化合物，或其Ｎ－氧化物、盐、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯或代谢产物，其中各个取代基团如说明书中所定义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的苯并咪唑磺酰胺类化合物，其用作天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特 别是作为广谱HIV蛋白酶抑制剂，其制备方法以及药物组合物和含有它们的诊断试剂盒。 本专利技术还涉及本专利技术取代的苯并咪唑磺酰胺与另一种抗反转录病毒药物的联合。本专利技术进 一步涉及其在分析中作为参比化合物和作为试剂中的用途。
技术介绍
导致获得性免疫缺损综合症(AIDS)的病毒据称名称不同，包括T-淋巴细胞病毒 III (HTLV-III)或淋巴结病有关的病毒(LAV)或AIDS有关的病毒(ARV)或人免疫缺损病毒 (HIV)。直到现在，已经鉴定出两种不同的家族，即HIV-I和HIV-2。此后，HIV被统称这些病毒。反转录病毒生命周期中一个关键途径是天冬氨酸蛋白酶处理多蛋白前体。例如 HIV病毒gag-pol蛋白由HIV蛋白酶处理。天冬氨酸蛋白酶对前体多蛋白的正确处理需要 感染性病毒粒体，由此使天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的一个有吸引力的目标。特别是 对HI V的治疗，HIV蛋白酶是一个令人感兴趣的目标。HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其他抗HIV化合物联合施用给AIDS患者，该化合 物例如核苷反转录酶抑制剂(NRTIs)，非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)，融合抑制剂例如 T-20或其他蛋白酶抑制剂。尽管事实上这些抗反转录病毒药物非常有效，但它们存在一个 共同的局限性，也就是，HIV病毒内的靶向酶能够以使已知药物变为失效，或者甚至对这些 突变HIV病毒无效的方式突变。或者，换言之，该HIV病毒对有效药物产生增高的抗药性。反转录病毒，和特别是HIV病毒，对抑制剂的抗药性是治疗失败的一个主要原 因。例如，半数接受抗HIV联合治疗的患者完全对治疗没有反应，这主要因为该病毒对一种 或多种所用药物的抗药性。此外，已经显示，抗药性病毒继续转移到新感染的个体，导致这 些初用药患者对治疗的选择严重受限。所以，反转录病毒治疗，特别是AIDS治疗需要新的 化合物。现有技术中不但特别急需对野生型HIV不但有活性的化合物，而且还急需日益普 遍的抗药性HIV病毒有活性的化合物。常常在联合治疗方案中给药的已知抗反转录病毒药物最终将引起上述抗药性。这 经常迫使医生提高该活性药物的血浆水平，从而使该抗反转录病毒药物恢复对突变HIV病 毒的有效性。其后果是导致药丸负担非常不利地增加。增高的血浆水平也可造成处方治疗 中不依从性的危险性增大。所以，所需化合物不但对广泛HIV突变体具有活性非常重要，而 且在广泛的突变HIV菌株中，对突变HIV病毒的活性与对野生型HIV病毒的活性之间的比率差异小或没有差异也很重要(也称作折叠抗药性(fold resistance)或FR)。因此，患者 可以在较长时期内保持相同的联合治疗，因为突变HIV病毒对活性成分的敏感机会增多。发现对野生型和广泛的突变体具有高效价的化合物也非常重要，因为如果治疗水 平保持在最低就可以减轻药丸负担。减轻这种药丸负担的一种方法是发现具有良好生物利 用度的抗HIV化合物，即良好的药动学和代谢性能，从而使日剂量可以达到最小并由此减 少摄取的药物数。良好抗HIV化合物的另一重要特征在于抑制剂的血浆蛋白结合对其效价影响非 常小或没有影响。所以，对于能够抗广谱HIV病毒突变体且折叠抗药性差异小的蛋白酶抑制剂是医 学急需的，其具有良好的生物利用度且由于血浆蛋白结合作用对其效价影响小或没有影 响。至今为止，数种蛋白酶抑制剂已经上市或被研发。一种具体核心结构(如下所示) 已经公开在许多文献中，例如，WO 95/06030、W096/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465、WO 99/65870、WO 99/67254, WO 00/76961 和 WO 97/18205。其中 公开的化合物被描述为反转录病毒蛋白酶抑制剂。权利要求下式的化合物或其N 氧化物、盐、立体异构形式或消旋混合物，其中R1是含有至少7个原子的双环杂环，其中至少一个原子是O；L是 O C(＝O) ， C(＝O) ， CH2 O C(＝O) 或 O CH2 C(＝O) ；R2是 H；R3是C1 4烷基苯基；R4是C1 4烷基；R12是 H； NH2 N(R5)(AR6)， C1 6烷基或C1 6烷基 W R14，其中该C1 6烷基选择性地被羟基或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1 4烷基一 或二 取代；A是C1 6烷二基或 C(＝O) ；R5是氢；R6是C1 6烷氧基、Het1、氨基；和在 A 不是C1 6烷二基的情况中则R6也可以是C1 6烷基、Het1C1 4烷基或氨基C1 4烷基；由此各氨基可以选择性地被取代；W是氧基羰氧基；R14是Het1；R13是H、C1 4烷基、C1 4烷基芳基、C1 4烷基Het1、C1 4烷基Het2。FSA00000225774000011.tif2.权利要求1的化合物，其中R1是含有至少7个原子的双环杂环，其中至少一个原子是0 ； L 是-O-C ( = 0) -、-C ( = 0) -、-CH2-O-C ( = 0)-或-O-CH2-C ( = 0)-； R2 是-H ； R3是Ci-4焼基本基； R4是Ch焼基； R12 是 H ；R13是C^4焼基方基、C^4焼基Het1、C1-4焼基Het2。3.权利要求2的化合物，其中 L 是-0-C( = 0)-；R3是苯基甲基；和 R4是2-甲基丙基。4.一种药物组合物，含有有效量的至少一种权利要求1的化合物和药学耐受赋形剂。5.一种含有至少一种(a)权利要求1所述的式(I)的化合物和(b)第二抗反转录病毒 药物的用于同时、分开或顺序使用的组合物。R1全文摘要本专利技术公开了广谱取代的苯并咪唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂，涉及式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯或代谢产物，其中各个取代基团如说明书中所定义。文档编号C07D235/06GK101935303SQ20101025101公开日2011年1月5日 申请日期2003年3月12日 优先权日2002年3月12日专利技术者B·J·B·韦尔古文, D·L·N·G·叙尔莱洛克斯, H·A·德科克, M·C·J·弗茨, P·T·B·P·维格林克, S·M·H·旺德维尔 申请人:泰博特克药品有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物　　＊＊＊　　或其Ｎ－氧化物、盐、立体异构形式或消旋混合物，其中　　Ｒ↓［１］是含有至少７个原子的双环杂环，其中至少一个原子是Ｏ；　　Ｌ是－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－；　　Ｒ↓［２］是－Ｈ；　　Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－４］烷基苯基；　　Ｒ↓［４］是Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↓［１２］是－Ｈ；－ＮＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［５］）（ＡＲ↓［６］），－Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基－Ｗ－Ｒ↓［１４］，其中该Ｃ↓［１－６］烷基选择性地被羟基或氨基取代，其中该氨基选择性地被Ｃ↓［１－４］烷基一－或二－取代；　　Ａ是Ｃ↓［１－６］烷二基或－Ｃ（＝Ｏ）－；　　Ｒ↓［５］是氢；　　Ｒ↓［６］是Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｈｅｔ↑［１］、氨基；和在－Ａ－不是Ｃ↓［１－６］烷二基的情况中则Ｒ↓［６］也可以是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－４］烷基或氨基Ｃ↓［１－４］烷基；由此各氨基可以选择性地被取代；　　Ｗ是氧基羰氧基；　　Ｒ↓［１４］是Ｈｅｔ↑［１］；　　Ｒ↓［１３］是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基芳基、Ｃ↓［１－４］烷基Ｈｅｔ↑［１］、Ｃ↓［１－４］烷基Ｈｅｔ↑［２］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DLNG叙尔莱洛克斯，PTBP维格林克，MCJ弗茨，SMH旺德维尔，HA德科克，BJB韦尔古文，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]