包含依他康那唑的固态分散剂的制造方法及其医药组成物技术

技术编号:406992 阅读:304 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
一种包含依他康那唑的固态分散剂的制备方法。依该制备方法所制备的包含依他康那唑的固态分散剂具有改良的溶解度及快速的溶解率,所以具有优异的生物可利用性。包含依他康那唑的固态分散剂不受人体的pH值变化的影响,所以它可将个体间与个体内的吸收变化减到最低。此外,依照该制备方法所制备的包含依他康那唑的固态分散剂可以长时间稳定。一种经济的和对环境友善的方法被提供来制造包含依他康那唑的组成物,该方法在包含依他康那唑的溶液中添加了乳酸,可以降低对用来溶解依他康那唑的有机溶剂的需求量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含依他康那唑的固态分散剂的制备方法。
技术介绍
依他康那唑,弱碱性药物(pKa=3.7),只能微溶于水,因此它的生物可利用性较低。即使在较低的pH值溶液中可增加其溶解度,依他康那唑仍只有低于1ug/ml的低水溶性(请参照PCT公报号码WO 01/85,135)。已知对于如依他康那唑的难溶于水的药物的吸收,其测定速率方法将主要取决于该药物的溶解度及溶解率。即使像这样的药物完全的粉碎的后,该药物因其低的溶解度,而不会溶于少量的体液中,该结果降低了生物可利用性。再者,一些含有依他康那唑的可从商业上取得的处方,随着pH值小小的增加时,其溶解度即迅速的降低。在pH值1.6与2.4间,该溶解度的差异可达到5.3倍(请参照PCT公报号码WO 01/85,135)。因此,商业上依他康那唑组成的pH值依赖性质会导致个体间和个体内部的吸收变化。例如,对在胃中具有较高pH值的AIDS病人而言,因为他们的胃分泌液欠佳,所以他们对依他康那唑的吸收率被报告为不超过正常人的吸收率的50%(请参照ThepHarmacokinetics of oral itraconazole in AIDS patients,J.PHarm.PHarmacol.,44,1992,p.618)。因此,建议在服用依他康那唑处方时,应与饮料,如可乐,一起服用,因为可乐可以降低胃的pH值。同样建议在饭后才服用,因为饭前胃的pH值较高,会降低对依他康那唑的吸收。此外,当考虑人的胃具有正常的pH值范围在约1到3.5间,且几乎16%的成年人是高于3的情况,药物处方,该处方可以在上述pH值范围内降低溶解度的变化,则可以增大依他康那唑的吸收,且可降低个体间及个体内部的吸收变化(请参照The design and evaluation of controlled release systems forthegastro-intestinal tract,In advances in drug delivery systems,Amsterdam,1986,p.27-38)。也就是,组成(即配方),该组成可增加依他康那唑的溶解度,且可防止在人体胃中正常pH值中溶解度的降低,应该可以被设计出来,以便达成改良依他康那唑生物可利用性的目的。而且,因为人体的肠的pH值高于5,所以通过胃而没有被吸收的依他康那唑将会快速的沉淀。这溶解度的降低会造成欠佳的吸收及低的生物可利用性。基于这个问题,依他康那唑在到达肠道前的快速溶解(也就是,增加配方的溶解率)会是改良依他康那唑组成物的生物可利用性的重要的因素。因为上述的缘故,故口服依他康那唑配方的生物可利用性非常的低,且取决于每一个人的胃的情况,包括食物和疾病,而使得吸收的变量很大。为了解决这些问题,PCT专利公报号码WO 85/02767及美国专利号码4,767,604揭露了一些方法,该方法尝试通过与环糊精及其衍生物形成化合物,以改良依他康那唑的溶解度及生物可利用性。然而,该方法有一个缺点,就是所包含的材料(环糊精及其衍生物)的溶解度会取决于所使用的溶剂而降低,而且也有一些限制,诸如巨大的制造成本,及由含有物比例而不可避免地引起在调制上大的数量及尺寸。PCT专利公报号码WO 97/44,014揭露了包含依他康那唑的固态分散剂和以熔解压出方法所制造的水溶性聚合物,以增加依他康那唑的溶解率及生物可利用性。然而,要维持可溶解药物和聚合物的固定温度及阻止无结晶性或晶体形式的发生,是有困难的,以致很难控制配方的质量。因为上述的缘故,因此要避免配方性质的变化及碳化物的发生也是有困难的。PCT专利公报号码WO 94/05,236还揭露通过方法所制成的具有小颗粒的胶囊,该方法包含制作包含依他康那唑及亲水性聚合物的溶液,该聚合物例如,羟丙基甲基纤维素;喷雾干燥该溶液,使的在某些大小的糖球覆上一层,该大小以聚集和表面积为基础来决定的;然后在已覆一层的糖球上,用聚乙二醇再覆一层,以制做密封薄膜。无论如何,该小颗粒会依据每一个人的胃的状况(例如,pH值和在胃的停留时间)而显现很大不同的吸收,但有一个缺点,就是他们的制备方法很复杂的。而且,该方法需要大量的有机溶剂(例如,二氯甲烷)来溶解在喷雾溶液中的依他康那唑,因此将增加制造时间且使整个方法不具经济效益。PCT专利公报号码WO 99/33,467还揭露制备固态分散剂的方法,包含在溶剂中溶解依他康那唑和与pH值有关的亲水性聚合物;然后将该溶液喷雾干燥(spray-drying)以制作固态分散剂。该方法可以增加依他康那唑的溶解度至某一程度,且可降低因所吃的食物所引起的变量,但是该方法不具经济效益,因为该方法需要大量的有机溶剂来溶解依他康那唑且该方法需要很多的时间去喷雾干燥像这样大量的有机溶剂。此外,考虑如上所述的在胃中大于3的pH值,具pH值依赖性质的聚合物在这样的pH值中,其本身的溶解度会降低,并且会导致依他康那唑的溶解率的降低(请参照PCT公报号码WO 01/85,135)。除了上述制造依他康那唑处方的方法可改良溶解度及快速溶解率外,还有一些方法如真空溶解方法(vacuum-melting methods)、喷雾干燥方法(spray-drying methods)和溶剂蒸发方法(solvent-evaporating methods)。无论如何,大部分的方法都有一些问题,如低的产量、大的制造费用、长的制造时间、方法复杂及工艺中含量的减少。
技术实现思路
如前所述,本专利技术的目的是提供含依他康那唑的固态分散剂的制备方法,该固态分散剂具有改良的水溶性及快速解率、无pH值依赖性(也就是,依照胃的pH值,对个体间及个体内部具有较低的变化)与改良的生物可利用性. 本专利技术的另一目的是提供制备含依他康那唑的固态分散剂的方法,该方法是对环境友善的且成本低薕的。为达到该目的,本专利技术提供制备含依他康那唑的固态分散剂的方法,包含制备溶液,在该溶液中溶有依他康那唑、聚合物和乳酸;然后,干燥该溶液。优选,本专利技术提供的所述方法,其中该聚合物是从由烷基纤维素、羟烷基纤维素、羰烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯脂、氧化聚烯烃(polyalkene oxide)、聚烯烃乙二醇(polyalkeneglycol)、聚乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、玉米胶质、虫胶、氨基乙酸二乙酯(diethylaminoacetate)、氨烷基甲基丙烯酸盐共聚物(aminoalkylmethacrylatecopolymer)、海草酸钠、壳聚糖及其衍生物、骨胶、树胶及聚-L-二氨基己酸所组成的群组中选择出至少一种的聚合物。更优选,本专利技术提供的所述方法,其中该聚合物的使用重量范围,是依他康那唑重量的0.4-3倍。更优选,本专利技术提供的所述方法,其中该乳酸的使用重量范围,是依他康那唑重量的0.2-5倍。优选,本专利技术提供的所述方法,其中该溶液进一步地包含助溶剂。更优选,本专利技术提供的所述方法,其中该助溶剂的使用重量范围,是依他康那唑重量的0.1-3倍。优选,本专利技术提供的所述方法,其中该溶液进一步地包含固态酸(solid-phase acid)。更优选,本专利技术提供的所述方法,其中该固态酸是从由柠檬酸、果酸、顺丁烯二酸和琥珀酸本文档来自技高网
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【技术保护点】
包含依他康那唑的固态分散剂的制备方法,包括:制备溶液,在该溶液中溶有依他康那唑、聚合物和乳酸;及干燥该溶液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:全泓烈刘世根李凤相吴世钦朴贞绪吴东錀权度又
申请(专利权)人:西梯茜生命工学股份有限公司全泓烈
类型:发明
国别省市:KR[韩国]

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