【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗肌肉疾病的方法并涉及可用于该方法的、以及用于其它目的的包含杂环胍型化合物的药物组合物。
技术介绍
麻痹性贝类中毒(PSP)由可逆结合于受体位点的藻毒素的混合物导致，所述的受体位点位于在可兴奋细胞中发现的电压门控性钠通道上。主要临床症状为急性麻痹病。藻毒素或藻的毒素由显微镜可见的浮游藻类产生。这些毒素在滤食动物例如双壳类上积聚。藻毒素污染的贝类的食用在人身上导致六种疾病PSP、记忆缺失性贝类中毒(ASP)、腹泻性贝类中毒(DSP)、神经毒性贝毒类中毒(NSP)、雪卡毒素中毒(CP)和兰细菌中毒(CNP)。 产生PSP的藻毒素具有相同的结构3，4，6-三烷基四氢嘌呤(3，4，6-trialquil-tetrahidropurine)。26个天然存在的PSP已有描述。这些藻毒素都是非蛋白的、具有289至450道尔顿的低分子量化合物。 膝沟藻毒素(gonyautoxin)(GTX)是在贝类提取物中丰度最大的PSP毒素，其占总毒素含量的80％以上。所述PSP毒素的高毒性是由于对位于可兴奋细胞上的电压门控性钠通道上的受体位点的可逆结合造成的，因此阻断钠离子的流入并阻止神经和肌肉细胞产生动作电位，因此阻断神经元传递并经由呼吸停止和心源性休克导致哺乳动物死亡。少量的PSP毒素的应用产生横纹肌松弛性麻痹，持续时间依赖于剂量。 本专利技术的膝沟藻毒素通过注射液体制剂或作为施用到哺乳动物皮肤的局部麻醉剂，提供在哺乳动物中应用的局部麻醉作用。 本专利技术的膝沟藻毒素还在治疗可由肌肉疾病、肌肉痉挛或肌肉活动导致或恶化的多种疾病方面提供令人惊奇的有益的结...
【技术保护点】
一种治疗患者的方法，所述患者患有选自如下疾病中的至少一种：脸痉挛、斜视、局限性肌张力障碍、多汗症、膀胱松弛、肌肉痉挛相关的疼痛和肌肉痉挛，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药有效量的组合物的步骤，所述组合物包含至少一种由如下所示的式Ⅰ表示的三环３，４－ｐｒｏｐｉｎｏ全氢化嘌呤和药理学可接受的载体：＊＊＊式Ⅰ其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［５］独立地选自－Ｈ和－ＯＨ；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自－Ｈ和－ＳＯ↓［３］；并且Ｒ↓［４］选自－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＯＮＨＳＯ↑［－］↓［３］和－ＣＯＯＣＨ↓［３］，附带条件是Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中任一个必须为－ＯＳＯ↑［－］↓［３］，或者Ｒ↓［４］必须为－ＣＯＯＮＨＳＯ↑［－］↓［３］。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-5-7 60/569,383;US 2004-5-7 60/569,380中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括所指物的复数，除非上下文中另外明确指出。因此，例如，提到“一种药理学活性剂”，其包括两种和更多种活性剂的混合物，提到“一种促进剂”，其包括两种和更多种促进剂的混合物，等。 在描述本发明和提出本发明的权利要求中，下述的专有名词将根据如下所阐明的定义使用。 本文中所用的术语“处理”和“治疗”指减少症状的严重性和/或频率，消除症状和/或潜在起因，防止症状和/或它们的潜在起因的出现，以及改善或补救伤害。因此作为本文中使用的术语，本发明“治疗”哺乳动物的方法，既包含在易感个体中的疾病的预防，还包含在显示临床症状个体中疾病的治疗。 本文中可互换使用的术语“活性剂”、“药物”和“药理学活性剂”指可引起所希望的效果的化学物质或化合物，并包括治疗有效的、预防有效的或美容有效的药剂。还包括所提及的，也可引起所希望的效果的那些化合物或化合物类的衍生物和类似物。 “通过治疗有效”的量指提供所希望治疗作用的活性剂的无毒的但足够的量。 通过“经皮”给药指向个体的皮肤表面给药，使得药物穿过皮肤组织并进入到个体的血液流中，因此产生全身作用。术语“经皮”意于包括“经粘膜”给药，即，向个体的粘膜(例如舌下、颊、阴道、直肠)表面的给药，使得药物穿过粘膜组织并进入到个体的血液流中。 术语“局部给药”以其常规的含义使用，意思是向皮肤或粘膜递送药理活性剂的局部用药物，如在，例如，各种皮肤疾病的治疗中。局部给药，与经皮给药相反，提供局部的而不是全身的作用。除非另外指出或暗示，术语“局部给药”和“经皮给药”可互换使用。 术语“身体表面”用于指皮肤或粘膜组织。 通过皮肤或粘膜组织的“预先确定的面积”指皮肤或粘膜组织的面积，通过它递送活性剂，并意于定义完整的未损伤的活的皮肤或粘膜组织的面积。所述面积通常为约5cm2至约200cm2，更通常为约5cm2至约100cm2，优选为约20cm2至约60cm2。然而，药物递送领域的那些技术人员应当理解的是，皮肤或粘膜组织的给药面积可有显著不同，取决于因素例如所希望的治疗、是否使用递送装置、剂量和治疗面积的大小以及其它因素等。 如本文中所用的“透过增强”或“渗透增强”指相对于相同活性剂当单独应用时的透过性(即，所述试剂穿过身体表面的“流量”)，所述活性剂渗透穿过皮肤或粘膜的速率增加。通过使用这种促进剂而产生的增强的渗透效果可通过利用例如本领域已知的Franz扩散装置，测量药物穿过动物或人皮肤的扩散速率而观察到。 “有效量的促渗剂”指促进剂或透过增强处理的无毒的数量或量，其提供足够的所希望的透过速率方面的增加。促渗剂还可影响透过深度、给药速率和递送药物的量。 本文中所用的“载体”或“媒介物”指适合于经皮或局部给药的载体材料。可用于本文中的载体和媒介物包括在本领域中已知的任何这样的材料，其在所使用的量中是无毒的，并且不与所述组合物中的其它组分以有害的方式相互作用。 术语“水性”指制剂或药物递送体系包含水或在给药到皮肤或粘膜组织后变为含水的。 已经令人惊奇地发现，本发明的某些方法不仅提供实际上即刻的麻醉作用和肌肉松弛效果，还在出乎意料的在长时间内提供有益的肌肉松弛效应。结果，本发明的某些方法特别很好地适合于治疗与痉挛肌肉相关的神经肌肉疾病、交感神经疾病例如汗腺活动过度，适合于减轻炎症或由于炎症的疼痛，适合于治疗睑痉挛、肛裂和弛缓不能、斜视、局限性肌张力障碍、多汗症、由例如膀胱松弛导致的泌尿道疾病，肌肉痉挛相关的疼痛处理、肌肉痉挛、伤口治疗包括伤口缝合和包扎、活组织切片检查、面部皱纹减少或清除、腕管综合征、纤维肌痛(fibromyalgia)、关节红肿(joint flare)、关节疼痛，手术后疼痛的处理、关节炎、坐骨神经痛、腱炎、颈痛或颈损伤、背痛、偏侧面肌痉挛、喉功能亢进(hyperfunctional larynx)、小儿脑性瘫痪、痉挛、头痛包括偏头痛、书写痉挛、一侧面部(miofacial)疼痛、震颤、抽动症、磨牙症、颞下颌关节疼痛、颈部肌张力障碍、口嘴下颌肌张力障碍、牙齿麻醉，牙齿疼痛的治疗、头发生长、胃肠疾病、功能亢进性皱纹(hyperfunctional facial lines)、美容疾病、肩痛、肩袖损伤、外周神经功能障碍、偏头痛或紧张性头痛、上食管和下食管括约肌疾病、胃轻瘫、肥厚性幽门狭窄、痔疮、痉挛性肛部痛、肠易激综合征、肌肉痉挛、血管痉挛病、涉及子宫的疾病或膀胱痉挛、Oddi括约肌功能障碍和短节段先天性巨结肠、中风和具有运动控制的问题以及降低或消除与注射(引起疼痛的注射)以及静脉注射针插入相关的疼痛。GTX化合物的没有预料到的长期肌肉松弛效应已经发现使愈合过程便利。 在本发明的方法和组合物中采用的藻毒素是非蛋白的、289至450道尔顿的低分子量化合物。这提供了优于用于类似目的的现有技术的组合物的几个优点。首先，因为所述的藻毒素是非蛋白的，对该藻毒素的过敏反应的可能性是非常低的。其次，所述藻毒素的小尺寸使它们成为用于经皮给药的出色候选药物。同样，本发明的藻毒素相对于例如肉毒杆菌A型毒素是非常有效的，并因此使用较少的量就可达到较长的持续作用。另外，本发明的藻毒素与肉毒杆菌A型毒素相比，经常在更短时间周期内实现它们的作用。同样，所述藻毒素的小尺寸可使它们相对快速地排出体外，因此降低了有害的副作用的风险或减少了在体内毒素的累积。 用于本发明方法的组合物包含有效量的至少一种藻毒素。更优选地，本发明的组合物包含有效量的至少一种由如下所示的式1表示的化合物和药理学可接受的局部用载体 式I其中R1和R5独立地选自-H和-OH；R2和R3独立地选自-H和-SO3；并且R4选自-H、-OH、-COONH2、-COONHSO-3和-COOCH3，附带条件是R2和R3中任一个必须为-OSO-3，或者R4必须为-COONHSO-3。 根据本发明优选的三环3，4-propino全氢化嘌呤为如在下表中阐明的式I的膝沟藻毒素(下文中用“GTX”代指)。 表1-GTX化合物本发明的方法和制剂可通过藻毒素的注射、局部和经皮给药，治疗对给药藻毒素可有响应的所有病症、疾病或紊乱。通常，本发明的制剂和给药体系用于把藻毒素作为麻醉剂(即用于缓解疼痛)给药，以松弛肌肉和/或减少肌肉收缩。最普遍地，所述化合物用作肌肉松弛剂或用于减少肌肉收缩。 每个剂量可包括1至约5000个活性单位的藻毒素。更优选的，每个剂量包括大于32个活性单位至最高约5000个活性单位的藻毒素。甚至更优选每个剂量包括大于32至约1000个活性单位的藻毒素，更优选地，大于40至约1000个活性单位的藻毒素，和甚至更优选地，约50至约500个活性单位的藻毒素。最优选地，每个剂量包括约75至约200个活性单位的藻毒素。给药可以如所需的一次次重复以使肌肉松弛作用持续直至获得所需的效应。 根据本发明的一个方法，通过将本发明的组合物直接的、局部注射到肌肉中或肌肉的周围而治疗动物或人。在一些实施方案中，在注射位置的肌肉显示出升高的紧张性或痉挛，尽管对于所有治疗的有效性而言这并不是必然的。每次注射可被限制到不超过2毫升的组合物，包括溶剂、佐剂和/或载体材料。给药可通过例如采用1毫升带有27至30号针头的结核菌素型一次性注射器而完成。或者，对于一些方法，希望利用内腔镜给药所述剂量，所述内腔镜例如描述于美国专利5,674,205中，其公开内容通过引用并入本发明中，目的是提供适用于本发明方法的内腔镜的详细说明。在一个实施方案中，采用在0.9％氯化钠溶液中的GTX 2和GTX 3的混合物的可注射溶液，其任选包含GTX 1和GTX 4中的一种或两种。该可注射溶液可具有任何适当的浓度，但优选包含每毫升大于40至最高约1000个单位。在一个实施方案中，在所述可注射溶液中的GTX 2对GTX 3的比例为约2∶1。 或者，本发明的药物组合物可以以局部用制剂的形式局部应用。为了形成局部用制剂，将有效量的本发明的药物组合物加入到药理学可接受的局部用载体中。当局部应用时，所述组合物可以是适合于施用到身体表面的任何形式，并且可以包含，例如霜剂、洗剂、溶液剂、凝胶剂、软膏剂、糊剂等，和/或可以被制备成包含脂质体、胶束和/或微球体。所述局部用制剂可包含基于制剂的重量的约0.0001重量％至约0.01重量％的GTX化合物。或者，所述的局部用制剂可包含基于制剂的重量的约0.001重量％至约0.01重量％的GTX化合物。 在本发明的方法中，所述的药物组合物可直接施用到身体表面或者可以涉及给药装置的使用。因此，制剂或药物储库可以是水性的，即包含水，或者可以是非水性的并与隔绝性的覆盖层组合使用以使得从身体表面蒸发的水汽在给药过程中保留在所述制剂或经皮系统中。然而，在一些情况下，例如用隔绝性的凝胶，非水性制剂可与隔绝性的层一起或不一起使用。 已经发现，例如在缓解疼痛的应用中，例如在紧张性头痛和纤维肌痛的治疗中，给药一个剂量提供持续至少4周和有时显著更长的作用。没有预计到GTX毒素的给药可提供这么长时间的缓解作用。另外，已经发现GTX毒素的给药可治疗对其它毒素，例如肉毒杆菌A型毒素有抗性的适应症。这也是GTX毒素没有预计到的优点。 本领域技术人员应当理解的是，在本发明的方法中，所述的藻毒素或藻毒素的组合可与另外的一种或多种化合物一起或不一起给药，并且如果与另外的一种或多种化合物一起给药，则所述的藻毒素可以在所述的另外的一种或多种化合物给药之前、同时或之后给药。另外，用于所述藻毒素和另外的一种或多种化合物的给药方法也可以是不同的，例如可以在引起疼痛的注射给药之前通过经皮施用而给予所述的藻毒素。 本发明的另一个方面涉及组合物，其包含某些藻毒素与至少一种其它的化合物组合。这种组合物适用于多种应用并能用于例如许多美容和临床应用，以可能避免外科手术，可能减少副作用并使过敏性、免疫排斥或血肿最小化。还发现某些藻毒素可用于美容和治疗方法，并具有有利的结果，特别是当肌肉疾病、肌肉痉挛或肌肉活动是待解决的症状的原因或起作用因素时。 本发明的组合物包含有效量的至少一种藻毒素。更优选地，本发明的组合物包含有效量的至少一种由如下表示的式I表示的化合物及药理学可接受的局部用载体 式I其中R1和R5独立地选自-H和-OH；R2和R3独立地选自-H和-SO3；并且R4选自-H、-OH、-COONH2、-COONHSO-3和-COOCH3，附带条件是R2和R3中任一个必须为-OSO-3，或者R4必须为-COONHSO-3。 根据本发明优选的三环3，4-propino全氢化嘌呤为如在下表中阐明的式I的膝沟藻毒素(下文中用“GTX”代指)。 表1-GTX化合物在本发明的一个方面，所述的药物组合物包含至少一种藻毒素与至少一种另外的化合物的组合。在更优选的方面中，本发明的组合物包含至少一种选自GTX 1、GTX 2、GTX 3、GTX 4和GTX 5的GTX化合物，至少一种局部用麻醉剂，其选自β-优卡因-LA、丁卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、依替卡因、布比卡因、利多卡因、吗啡、TAC(丁卡因、肾上腺素和可卡因)、LET(利多卡因、肾上腺素和丁卡因)、topicaine、吗啡或类似的局部用麻醉剂及其组合和药理学可接受的载体。可使用任何药理学可接受的载体，包括但不限于水。本发明的化合物通常稀释于乙酸溶液或0.09％氯化钠溶液中。 表2总结了一些局部用麻醉剂，其特别好地适用于本发明。 表2局部用麻醉剂aa根据Friedman等人“Topical Anesthetics Update”Dermatol.Surg.271019-1025(2001)改写bA＝成人；C＝儿童c化合物。有专利权的麻醉剂ELA-Max和ELA-Max 5包含4％或5％利多卡因的脂质体给药系统。这个给药系统含有多层状脂质体，其包含分散于水相介质中的数个脂质双层。脂质体促进麻醉剂进入皮肤并且还提供缓释作用。 S-caineTM贴片的给药系统利用氧活化的加热体系以增加麻醉剂的递送速率。这个贴片可用于本发明的方法中或者可将本发明的藻毒素组合物配制到这种贴片中。市售的S-caineTM贴片包含1∶1的利多卡因和丁卡因的低共熔混合物，以及一次性加热元件，其产生可控加热程度(39-41℃)2小时。该S-贴片有效减轻与活组织切片检查和静脉穿刺有关的疼痛。相关的局部性是S-caine局部用麻醉剂揭片。所述揭片为霜剂，干燥后成为弹性膜，其易于移除。在身体的轮廓区域例如面部，它是最有效的。 如从表2中可见，这些局部给药通常需要在开始任何步骤前至少30分钟给药局部用制剂。藻毒素的加入通过除了由麻醉剂化合物提供较晚的益处外，还提供充分的即刻益处，从而显著降低了等待时间。 在本发明的另一个方面，本发明的组合物包括与一种或多种化合物例如止痛剂、非甾体抗炎剂(NSAIDS)组合的至少一种GTX化合物；抗生素，包括抗阿米巴药、广谱和中谱抗生素、抗真菌药物、单环β-内酰胺和抗病毒剂；中枢神经系统药物；无机物；免疫调节剂、免疫抑制剂；甲状腺制剂；类固醇和激素；玻尿酸(restalin)(Restylane)和其它引起疼痛的注射剂例如过敏药注射剂，以及选自水溶性维生素例如B复合物、维生素C、维生素B12以及叶酸的维生素，和兽医用制剂。 在本发明更优选的方面中，止痛剂包括扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬(fluriprofen)、酮洛芬、扶他林(美国专利3,652,762)、非那西汀和水杨酰胺。NSAIDS包括萘普生、扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬(fluriprofen)、酮洛芬、非那西汀、水杨酰胺和消炎痛。抗生素包括杀抗阿米巴药、广谱和中谱抗生素、抗真菌药物、抗过敏药物、单环β-内酰胺和抗病毒剂，并且特别包括这样的材料例如红霉素、青霉素和先锋霉素及它们的衍生物；中枢神经系统药物例如甲硫哒嗪、安定、敏克静、甲磺酸二氢麦角碱、氯丙嗪、卡比多巴和左旋多巴。金属盐包括氯化钾和碳酸锂。无机物包括铁、铬、钼和钾。甲状腺制剂包括合成甲状腺激素和甲状腺素钠。类固醇和激素包括ACTH、合成代谢物、雄激素和雌激素的组合、雄激素、类皮质激素和止痛剂、雌激素、糖皮质激素、促性腺激素、促性腺激素释放激素、人生长激素、降钙素、尿促性素、副甲状腺素、孕酮、孕激素、孕激素和雌激素的组合、somatostatis样化合物、尿促卵泡素、加压素等；维生素包括水溶性维生素例如B复合物、维生素C、维生素B12以及叶酸和兽医用制剂。本领域技术人员应当明白的是，接受了关于上述式I的阐明的情况，三环3，4-propino全氢化嘌呤与上文所述的化合物的其它混合物和组合也落入到本发明的范围中。 玻尿酸(Restalin)或RESTYLANE是晶莹清澈的、生物可降解的NASHA(非动物的稳定的透明质酸)凝胶，将其注射到皮肤中以增加嘴唇的体积并撑开皱纹和褶皱。玻尿酸(Restalin)被认为比胶原蛋白注射剂更安全，例如使嘴唇显得更丰满。FDA最近已经批准Restylane作为注射剂用于适度校正严重的面部皱纹和褶皱，例如鼻唇的褶皱，在鼻和嘴之间的皱纹。然而，这种注射剂倾向于造成疼痛，因为它们经常被注射到包含许多神经末梢的区域。本发明的组合物帮助降低这种注射产生的疼痛。 类似地，静脉穿刺和留置静脉注射针头也导致疼痛。由于本发明组合物快速和安全的作用，介于应用该组合物和有效的麻木之间的等待时间显著降低。 或者，本发明的药物组合物包含选自蛤蚌毒素(STX)、新蛤蚌毒素(neosaxitoxin)、脱氨甲酰基蛤蚌毒素(decarbamoylsaxitoxin)和肉毒杆菌A型毒素中的至少一种化合物，伴随至少一种GTX化合物，和任选的两种或更多种GTX化合物以及至少一种其它化合物。 本发明包括由如下方式获得或加工的毒素和通过重组而制备毒素的衍生物或片段的应用，所述方式为细菌培养，毒素提取、浓缩、保存、冻干和/或重新构成，以及修饰或重组毒素。 不束缚于理论，当局部应用时，这些化合物显示出通过阻断神经冲动的扩展或神经元的传递实现它们的麻醉作用，这通过可逆结合于存在于所有神经元和可激动细胞中的单独的生物分子受体，即电压门控钠通道进行。通过结合于这些通道，没有了钠进入神经元细胞；去极化作用不能发生并且因此停止了冲动的传播。这种作用机理阻断了在神经肌肉板中至少一些神经递质乙酰胆碱突触前的释放，因此干扰了神经肌肉的传递，麻痹了所述肌肉并防止其收缩，或使病理问题导致的肌肉收缩松弛。这种机理对于美容目的特别有效，因为它不会使一些面部肌肉收缩，所有这些收缩与皱纹的形成相关并且是形成皱纹的原因，因此产生了面部年轻化所追求的效果。 在所述制剂中的活性剂的浓度可以有很大变化，并将依赖于多种因素，包括待治疗的症状、希望的效果、活性剂到达其目标靶点的能力和速度，以及在患者和医生具体知识中的其它因素。优选的制剂通常包含足够量的活性剂以向治疗位点递送约1-1000个单位的活性剂的剂量。更优选地，所述的递送的剂量为约20-500个单位的活性剂。甚至更优选地，所述的递送剂量为大于32个单位至最多约1000个单位的活性剂，并且最优选地，所述的递送剂量为大于40个单位至最多约1000个单位的活性剂，约50-1000个单位的活性剂，约50-500个单位的活性剂，或约75-200个单位的活性剂。 将本发明的药物制剂给药到待被麻痹或防止收缩的肌肉或神经元周围。本发明不受限于特定的给药系统、装置结构、促进剂或载体，同样可以变化。还应理解的是，本文中所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并不意于是限制性的。 本发明还涉及用于通过注射给药的组合物。该组合物可以是任何适合于注射的形式。本发明的组合物包含至少一种藻毒素，至少一种另外的化合物和药学可接受的载体。在更优选的方面中，本发明的组合物包含两种或更多种的藻毒素，其伴随着至少一种另外的化合物和药学可接受的载体。通过注射给药的量，在所述肌肉周围不同位置，特别是在最多神经分布的区域周围应当不大于两毫升。当注射时，其效果基本是即刻的。 本发明组合物和方法的经皮效果是即刻显现的，通常发生在活性化合物透过皮肤后最长30秒至5分钟内。最大效应通常在在活性化合物透过皮肤后15分钟内达到。其有效持续时间依赖于给药的剂量，有问题的肌肉，以及给药的量和给药的具体组合物。这是用于所有临床应用和病理学的模式。 所述局部或经皮组合物可以是适合于向身体表面给药的所有形式，并且可以包含例如霜剂、洗剂、溶液剂、凝胶剂、软膏剂、糊剂等，和/或制备成包含脂质体、胶束和/或微球体。所述的组合物可以直接施用到身体表面或者可以涉及给药装置的使用。因此，制剂或药物储库可以是水性的，即包含水，或者可以是非水性的并与隔绝性的覆盖层组合使用以使得从身体表面蒸发的水汽在给药过程中保留在所述制剂或经皮体系中。然而，在一些情况下，例如用隔绝性的凝胶，非水性制剂可与隔绝性的层一起或不一起使用。 软膏剂是半固体制剂，其通常基于凡士林或其它凡士林衍生物。如被本领域技术人员所认识到的，待被使用的具体的软膏剂基质将提供最佳的药物递送，并且还优选提供其它希望的特性，例如润肤(emolliency)等。因为与其它载体或赋形剂一起，软膏剂基质应当是惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏性的。如在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.Mack PublishingCo.，1995)，第1399-1404页中所解释的，软膏剂基质可分为四类油性基质、可乳化的基质、乳状液基质和水溶性基质。油性软膏剂基质包括例如植物油、得自动物的脂肪、得自凡士林的半固体烃。可乳化的软膏剂基质，还已知为可吸收的软膏剂基质，包含很少的水或不含水，并包括例如羟基硬脂硫酸盐、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳状液软膏剂基质为或者是油包水(W/O)乳状液或者是水包油(O/W)乳状液，并包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏剂基质由不同分子量的聚乙二醇制备；对于更多的信息，同样参见RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy。 霜剂为粘稠液体或半固体乳状液，或者是水包油或者是油包水。霜剂基质是可水洗的，并包含油相、乳化剂和水相。所述的油相，也叫做“内”相，通常由凡士林和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇组成。所述水相的量，尽管不是必须的，但体积通常大于所述油相，并通常包含润湿剂。在霜剂配方中的乳化剂通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性的表面活性剂。 凝胶剂为半固体、悬浮型体系。单相凝胶剂包含在载体液体中充分均匀分布的有机大分子，该载体液体通常为水性，而且优选包含醇和任选的油。优选的“有机大分子”，即胶凝剂，为交联的丙烯酸聚合物，例如“卡波姆(carbomer)”家族的聚合物，例如羧基聚烯烃，其以CarbopolTM商标市售。还优选亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；胶质例如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠和明胶。为了制备均匀的凝胶，可加入分散剂例如醇或甘油，或者可通过研碎、机械混合或搅拌而分散的胶凝剂，或其组合。 洗剂为不用摩擦即可应用到皮肤表面的制剂，并通常为液体或半固体制剂，其中固体颗粒，包括所述活性剂，存在于水或醇基质中。洗剂通常为固体的悬浮液，并且为了本发明的目的，优选包含水包油型液体含油乳状液。洗剂为本文中用于治疗大身体区域优选的制剂，因为施用更多的液体组合物是容易的。将洗剂中不溶的物质精细地分开通常是必须的。洗剂通常包含可产生更好的分散作用的悬浮剂，以及用于在接触皮肤中使活性剂局限和固定的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。 糊剂为半固体剂型，其中所述的活性剂悬浮于合适的基质中。依赖于基质的性质，糊剂被分为油脂糊剂或由单相水性凝胶制备的糊剂。在油脂糊剂中的基质通常为凡士林或亲水性凡士林等。由单相水性凝胶制备的糊剂通常加入羧甲基纤维素等作为基质。 也可以将制剂制成具有脂质体、胶束和微球体。脂质体为显微可见的囊泡，其具有包含脂质双层的脂质壁，并也能用作本文中的药物递送体系。用于本发明的脂质体制剂包括阳离子(正电荷)、阴离子(负电荷)和中性的制剂。阳离子脂质体是易得的。例如N[1-2，3-二油酰基氧基]丙基]-N，N，N-三乙基铵(DOTMA)脂质体以商品名为LipofectinTM(GEBCO BRL，Grand Island，N.Y.)可得。类似地，阴离子和中性脂质体也是易得的，例如得自Avanti Polar Lipids(Birmingham，Ala.)，或利用易得的材料可易于制备。这些材料其中包括磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰胆胺、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二油酰基磷脂酰胆胺(DOPE)。这些材料还可与DOTMA以合适的比例混合。利用这些材料制备脂质体的方法是本领域公知的。 本领域已知胶束由表面活性剂分子排列组成，使其极性端基形成外球壳，而疏水的烃链朝向球的中心，形成内核。在包含足够高浓度下的表面活性剂的水溶液中形成胶束，使得胶束自然形成。用于形成胶束的表面活性剂包括但不限于月桂酸钾、辛磺酸钠、癸烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三甲基铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化十四烷基三甲基铵、氯化十二烷基铵、聚乙二醇8十二烷基醚、聚乙二醇12十二烷基醚、壬苯聚醇10和壬苯聚醇30。胶束制剂可通过并入到局部用或经皮给药体系的储库中，或者并入到待应用于身体表面的制剂中而合用于本发明中。 类似地，微球体可以并入到本发明的制剂和药物递送体系中。类似于脂质体和胶束，微球体主要用胶囊封装药物或含药制剂。尽管它们通常不必然由脂质形成，但优选带电荷的脂质，例如磷脂。脂质微球体的制备是在本领域中公知的并描述于相关的文本和文献中。 本领域技术人员已知的各种添加剂可包含于所述组合物中。例如，溶剂，包括相对少量的醇，可用于促进所述活性剂的溶解。其它任选的添加剂包括遮光剂、抗氧化剂、香味剂、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂等。还可加入其它试剂，例如杀菌剂，以防止在储存过程中腐败，即抑制微生物例如酵母菌和霉菌的生长。适合的杀菌剂一般选自对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(即尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪唑烷脲及其组合。 本发明的经皮组合物可与促渗剂和/或渗透促进处理一起施加到患者身体表面的预先确定的区域。一类合适的促渗剂为化学促渗剂，例如有效量增加所述试剂穿过身体表面的流量而不会导致皮肤伤害的氢氧化物释放剂，或者与超声波处理组合。其它的适合的化学促渗剂描述于，例如W.R.Pfister和D.S.T.Hsieh，″Permeation EnhancersCompatible with Transdermal Drug Delivery Systems，第I部分Selectionand Formulation Considerations，″Pharm.Technol，1990年9月，和W.R.Pfister和D.S.T.Hsieh，″Permeation Enhancers Compatible withTransdermal Drug Delivery Systems，第II部分System DesignConsiderations，″Pharm.Technol，1990年10月中，其公开的内容通过引用并入本发明中以说明适合的化学促渗剂。典型的用于本发明的化学促渗剂包括但不限于醇，胺和酰胺例如脲，氨基酸，氨基酸酯，Azone，吡咯烷酮，萜烯、脂肪酸，脂肪酸酯，大环化合物，表面活性剂，亚砜，脂质体，transferomes，卵磷脂囊泡，非那甾胺醇质体(ethosomes)，水，阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，多羟基化合物和香精油。 本发明的GTX化合物通常为具有相对低分子量的小分子，其为水溶性的并具有该化合物所带的正电荷并因此是阳离子。利用脂溶性的具有中性电荷的小分子进行经皮渗透是理想的。因此在本发明的情况下，可能希望在某些条件下采用阴离子化学促渗剂和/或阴离子表面活性剂以改进所述GTX化合物的经皮给药。同样，由于脂溶性可以改进经皮给药，希望化学修饰所述的GTX化合物以改变它们的亲水-亲脂平衡(HLB)并使它们脂溶性更大。这种修饰的一个例子可以是向所述的GTX分子以任何合适的、常规的方式通过例如向所述的GTX分子连接上长链脂肪分子而加上亲脂的“尾巴”。 因此，本发明活性剂的经皮给药方法可以变化，但必须涉及包含三环3，4-propino全氢化嘌呤的组合物向皮肤或粘膜组织预先确定的区域给药一段时间，所述时间为提供一种或多种活性成分的足够有效的血药水平或渗透水平的时间。所述方法可以包含作为软膏剂、凝胶剂、霜剂等的组合物的直接应用，或者可涉及如在本领域中教导的药物递送装置的应用，例如美国专利4,915,950、4,906,463、5,091,186或5,246,705，其公开的内容通过引用并入本发明中，目的是用于描述特定的经皮给药装置，或如下所述的。 在本发明的另一个实施方案中，物理经皮促渗方法选自离子导入、超声导入(phonoporesis)、超声-大孔法(sono-macroporation)、热调制、磁调制和机械调制，该物理经皮促渗方法可以单独采用或者与另一种物理或化学促渗剂组合使用。这些方法的大部分例子可在例如“Drug Permeation Enhancement，Theory and Applications，”D.S.T.Hsieh，编.，Marcel Dekker，New York，纽约(1994)中找到。 离子导入通过使电流通过包含含有毒素的组合物的贴片或皮肤区域，可将毒素递送到真皮下的位点。在一些实施方案中...
【专利技术属性】
技术研发人员：内斯特安东尼奥拉戈斯威尔逊，
申请(专利权)人：菲特托克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]
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