【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、基因的表达通过动态水平的mrna修饰而在转录组(通过基因组的转录所获得的信使rna)的水平上受到调控。腺苷向n6-甲基腺苷(m6a)的转化是真核生物mrna中最常见的内部转录后修饰(也称为表观转录组修饰)。这种甲基化事件通常发生在drach(d＝a、g、u；r＝a、g；h＝a、c、u)共有序列基序内。m6a水平可能在不同的组织、发育状态中或应答于细胞应激而有所不同。在分子水平上，引入m6a影响rna的结构及其形成蛋白质-rna相互作用的能力，并且因此，其调节细胞转录物的加工、翻译和稳定性。因此，m6a参与控制胚胎发育过程和干细胞分化，调控哺乳动物昼夜节律钟并且调节应激应答(例如热休克)。
2、m6a的动态水平通过擦除分子(erasers)和写入蛋白(writer proteins)的相互作用来调控。虽然m6a写入分子已为人知二十年，但m6a特异性擦除蛋白fto(alkbh9)和alkbh5的发现最终证明了修饰的可逆性及其调控作用。这些m6a脱甲基酶属于双加氧酶alkb家族，该家族的酶促反应依赖于fe(ii)和2-酮戊二酸(2og)。核心写入分子复合物通过两种甲基转移酶样蛋白mettl3和mettl14形成，该蛋白依赖于mrna底物募集的其他辅因子，包括wtap和rbm15。mettl3-mettl14复合物将甲基从s-腺苷甲硫氨酸(sam)转移至共有序列5'-ggacu-3'内的腺苷。只有mettl3具有完整的sam结合位点，而mettl14具有简并的sam结合位点，是非功能性的。mettl3或met
3、基于上文提及的现有技术，本专利技术的目的是提供使用小分子治疗药征来调节m6a修饰水平以实现针对癌症疗法而调控基因表达的目的的手段和方法。此目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面涉及一种通式(a)的化合物
2、
3、本专利技术的第二方面涉及一种通式(u)的化合物
4、
5、本专利技术的第三方面涉及根据第一或第二方面的用作药物的化合物。
6、本专利技术的第四方面涉及根据第一或第二方面的用于在治疗癌症中使用的化合物。
7、在另一实施方案中，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
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1.一种通式(A)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述E3连接酶结合剂具有式(B)
3.根据权利要求2所述的化合物，其中k为0。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄包含1、2、3或4个选自烷基、胺、苯基和羰基的化学部分或基本上由其组成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄选自下式：
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄选自下式：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头包含1、2、3、4、5、6或7个独立地选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、亚烷基、烷炔基、乙二醇、羰基、醚、酯、胺、酰胺、磺酰胺的化学部分或基本上由其组成，其中所述化学部分各自独立地为未取代的或被C1-C3烷基、卤素、CN、NO2、羟基、胺、硫酸酯、磷酸酯和/或羧基取代；
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自下式：
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自下式：
10.根据前述权利要求
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含所述柄、接头和E3连接酶结合剂的以下定义：
13.根据前述权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中NR31R32为
14.根据前述权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中NR31R32为
15.根据前述权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中NR31R32为
16.一种通式(U)的化合物
17.根据权利要求16所述的化合物，其中NR31R32为
18.根据权利要求16所述的化合物，其中NR31R32为
19.根据权利要求16所述的化合物，其中NR31R32为
20.用作药物的根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
21.用于在治疗癌症中使用的根据前述权利要求1至19中任一项所述的化合物。
22.用于根据权利要求21的用途的化合物，其中所述癌症选自肾癌、乳腺癌、急性髓系白血病、肝细胞癌和肺腺癌。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种通式(a)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述e3连接酶结合剂具有式(b)
3.根据权利要求2所述的化合物，其中k为0。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄包含1、2、3或4个选自烷基、胺、苯基和羰基的化学部分或基本上由其组成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄选自下式：
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄选自下式：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头包含1、2、3、4、5、6或7个独立地选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、亚烷基、烷炔基、乙二醇、羰基、醚、酯、胺、酰胺、磺酰胺的化学部分或基本上由其组成，其中所述化学部分各自独立地为未取代的或被c1-c3烷基、卤素、cn、no2、羟基、胺、硫酸酯、磷酸酯和/或羧基取代；
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自下式：
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自下式：
10.根据前述权利要求1至6中任一项所述的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿梅代奥·卡夫利施，艾默里克·杜尔博伊斯，黄旦峙，弗兰蒂泽克·扎莱萨克，
申请(专利权)人：苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：
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