【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及稠合杂环衍生化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗与hbv感染相关的疾病中的用途。
技术介绍
1、慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染是重大的全球健康问题，影响着世界人口的超过5％(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。
2、尽管可获得预防性hbv疫苗，但是慢性hbv感染的负担因发展中国家大部分地区的次优治疗选择和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。目前的治疗无法提供治愈并且仅受限于两类试剂(干扰素α和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；药物耐受性、低功效和耐药性问题限制了它们的影响。hbv的低治愈率至少部分归因于这样的事实：病毒产生的完全抑制难以用单一的抗病毒剂来实现。然而，hbv dna的持久性抑制减缓了肝脏疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌。对于hbv感染患者的当前治疗目标旨在将血清hbv dna降至很低或不可检出的水平，并最终减少或预防硬化症和肝细胞癌的发展。
3、hbv衣壳蛋白在病毒生命周期期间发挥着重要功能。hbv衣壳/核心蛋白形成了在细胞间通过的过程中保护病毒基因组的亚稳态病毒颗粒或蛋白质壳，并且还在复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制、以及病毒体形态形成和释放。衣壳结构还对环境信号作出响应，以允许在病毒进入之后脱壳。相一致地，已发现衣壳组装和解组装的适当时序、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对病毒感染至关重要。
4、hbv衣壳蛋白的关键功能对病毒衣壳蛋白序列施加严格的进化限制，导致观察到的
5、描述结合病毒衣壳并抑制hiv、鼻病毒和hbv复制的化合物的报道提供了病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶标的概念的有力药理学证据。
6、本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善和/或预防hbv感染的治疗剂。对hbv感染患者施用此类治疗剂，无论是单一治疗药物施用，还是与其他hbv治疗或辅助治疗联合施用，都将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强。
7、鉴于hbv的临床重要性，鉴定可增加对病毒产生的抑制并且可治疗、改善和/或预防hbv感染的化合物代表了在开发新治疗剂中的有吸引力的途径。本文提供了此类化合物。
技术实现思路
1、本公开涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文所附的独立和从属权利要求限定，这些权利要求以引用的方式并入本文中。本公开涉及能够调节衣壳组装的化合物。本公开的化合物可提供相对于现有技术化合物的有益的特性平衡，例如，它们可显示不同的特征，显示改善的溶解性等。
2、因此，具体地，本公开涉及式(i)的化合物：
3、
4、或其立体异构体或互变异构体形式，其中
5、r1选自由以下项组成的组：苯基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和cn，c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自由卤基、羟基和cn组成的组的取代基取代；
6、r2选自由以下项组成的组：h、chf2、cf3、c1-6烷基、c1-6烷基oc1-6烷基、c3-6环烷基和con(rs)2；
7、q表示选自由以下项组成的组的环：苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；
8、n表示0、1、2或3；
9、每个r3独立地表示选自由以下项组成的组的取代基：cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元至8元杂环基、卤基、o-c3-6环烷基-con(rs)2、soc1-6烷基、so2c1-6烷基、son(rs)2、so2n(rs)2、so(c1-6烷基)nrs、con(rs)2、氧代基和n(rs)2，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元至8元杂环基、o-c3-6环烷基-con(rs)2、soc1-6烷基、so2c1-6烷基、son(rs)2、so2n(rs)2、so(c1-6烷基)nrs、con(rs)2和n(rs)2各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤基、羟基、c1-6烷基和氧代基；
10、rs各自独立地选自由以下项组成的组：h、c1-6烷基、cn、soc1-6烷基、so2c1-6烷基、so2oh、c3-6环烷基；
11、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12、另外的实施方案包括式(i)的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物、以及式(i)的化合物的立体异构体和互变异构体形式、以及其药学上可接受的盐。
13、在多个实施方案中，式(i)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
14、本公开还涉及包含一种或多种式(i)的化合物以及式(i)的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物。药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或一种或多种其他药剂或治疗剂。
15、本公开还涉及使用式(i)的化合物的方法或式(i)的化合物的用途。在多个实施方案中，式(i)的化合物用于治疗或改善乙型肝炎病毒(hbv)感染，增加对hbv产生的抑制、干扰hbv衣壳组装或其他hbv病毒复制步骤或其产生。所述方法包括向需要这种方法的受试者施用有效量的至少一种式(i)的化合物以及式(i)的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。具体实施方式中示出了治疗方法的另外的实施方案。
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1.一种式(I)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、CN、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3；
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤基、CN和CF3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(I)中的结构单元满足式(Ia)
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为甲基或CONHCH3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q是选自由以下项组成的组的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和噁二唑基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(I)中的结构单元满足式(I
10.根据权利要求9所述的化合物，其中式(I)的所述结构单元满足式(Ic)。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(I)中的结构单元满足式(Ib′)
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中卤基是F、Cl或Br。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1、2或3。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3独立地选自由以下项组成的组：OCHF2、CHF2、CH2CF3、C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2OH、环丙基、CH3、CF3、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、CONHCH3、卤基、氧代基、异丙基、O-异丙基和CN。
17.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组，
18.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组，或其立体异构体或互变异构体形式：
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，并且还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用作药物。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于在对其有需要的受试者中预防或治疗HBV感染或HBV引起的疾病。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于预防或治疗慢性乙型肝炎。
23.一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染或HBV引起的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物。
24.一种包含第一化合物和第二化合物的产品，所述产品作为组合制剂同时、分开或相继用于在对其有需要的受试者中预防或治疗HBV感染或HBV引起的疾病，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种HBV抑制剂。
25.根据权利要求24所述的产品，其中所述第二化合物是选自由以下项组成的组的另一种HBV抑制剂：选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导型基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他HBV药物的治疗...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1选自由以下项组成的组：苯基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤基、c1-6烷基、c3-6环烷基、cn、cf3、chf2、ochf2和ocf3；
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为苯基或吡啶基，其被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤基、cn和cf3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(i)中的结构单元满足式(ia)
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为甲基或conhch3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q是选自由以下项组成的组的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和噁二唑基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(i)中的结构单元满足式(ib)
10.根据权利要求9所述的化合物，其中式(i)的所述结构单元满足式(ic)。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(i)中的结构单元满足式(ib′)
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中卤基是f、cl或br。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1、2或3。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r3独立地选自由以下项组成的组：ochf2、chf2、ch2cf3、c(ch3)2oh、ch2c(ch3)2oh、环丙基、ch3、cf3、so2ch3、so2nh2、so2nhch3、conhch3、卤基、氧代基、异丙基、o-异丙基和cn。
17.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组，
18.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组，或其立体异构体或互变异构体形式：
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，并且还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求1至18中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢春亮，李晓宇，刘连柱，邓刚，刘治国，唐冰清，蔡伟，程战领，S·C·格罗塞，K·范戴克，E·雅各比，T·H·M·琼克斯，P·JM·B·拉布瓦松，S·D·库杜克，L·G·德拉特，
申请(专利权)人：杨森科学爱尔兰无限公司，
类型：发明
国别省市：
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