【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及改善患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者的治疗功效的方法。
技术介绍
1、前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤和西方世界里男性因为癌症的第二大主要死亡原因。
2、前列腺癌起因于前列腺中异常细胞的失控生长。一旦前列腺癌肿瘤发展，雄激素诸如睾酮就促进前列腺癌生长。在其早期阶段，局限性前列腺癌通常用局部疗法，包括例如用外科手术切除前列腺和放射疗法进行治愈。然而，当局部疗法不能治愈前列腺癌时，这种疗法无法治愈至少三分之一的男性，该疾病发展为无法治愈的转移性疾病(即，癌症从身体的一个部位扩散到其他部位的疾病)。
3、对患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的男性而言，改善生存期和限制发展的当前治疗选择包括基于紫杉烷的化疗和雄激素受体靶向药物诸如醋酸阿比特龙加泼尼松、恩杂鲁胺或镭-223。
4、基于铂的化疗已在分子非选择性前列腺癌患者的多项临床研究中进行测试，但结果有限并且毒性显著。
5、尼拉帕尼是口服可用的高度选择性的聚(腺苷二磷酸[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制剂，其对parp-1和parp-2脱氧核糖核酸(dna)修复聚合酶具有活性。
6、parp是通过被称为碱基切除修复的方法负责修复dna单链断裂(ssb)的酶。parp抑制导致未修复的ssb积累，这导致复制叉的停滞和塌缩，并且因此导致双链断裂(dsb)。通常，通过同源重组(hr)修复dsb。如果不能修复，则dsb会导致细胞死亡。当用parp抑制剂处理具有涉及hr途径的dna修复缺陷的肿瘤细胞(例如，
7、需要在最初不响应或对于现有治疗变得难治的患者中治疗前列腺癌的改进方法。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是在已接受既往的基于紫杉烷的化疗和ar靶向疗法的男性人类中改善具有双等位基因dna修复异常的2+线mcrpc的治疗功效，该双等位基因dna修复异常选自：i)brca(brca1、brca2或它们的组合)，ii)非brca(atm、fanca、palb2、chek2、brip1、hdac2或它们的任何组合)，或iii)它们的任何组合。
2、本专利技术的一个目的是改善mcrpc在具有更晚期疾病或重度疾病负担诸如内脏疾病(主要涉及肺和肝的mcrpc临床表现)的患者中的治疗功效，该患者具有特别差的预后。
3、本专利技术的一个目的是改善mcrpc在已经过大量预治疗并且没有或很少有其他有效治疗选择可供其使用的患者中的治疗功效，例如在处于其第三线、第四线或第五线疗法或以上的患者中。
4、本专利技术的一个目的是提供一种mcrpc的改进治疗，其在患者中产生稳定到改善的健康相关生活质量(hrqol)，这在难以治疗的群体中将是非常杰出的成就。
5、本专利技术涉及在男性人类中改善具有双等位基因dna修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的治疗功效的方法，其中所述双等位基因dna修复异常选自：i)brca(brca1、brca2或它们的组合)，ii)非brca(atm、fanca、palb2、chek2、brip1、hdac2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中该男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(ar)靶向疗法；所述改善治疗功效的方法包括向所述男性人类施用每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼。
6、改善的功效是具有95％置信区间(95％ ci)的约12个月的中值总体生存期(os)。
7、在一个实施方案中，男性人类具有brca dna修复异常，并且中值os为约13个月(95％ ci)。
8、在一个实施方案中，男性人类具有非brca dna修复异常，并且中值os为约10个月(95％ ci)。
9、改善的功效也是约5.6个月(95％ ci)的中值放射影像学无进展生存期(rpfs)。
10、在一个实施方案中，男性人类具有brca dna修复异常，并且rpfs为约8.1个月(95％ ci)。
11、在一个实施方案中，男性人类具有brca dna修复异常，并且改善的功效是约34.2％(95％ ci)的客观应答率(orr)。
12、改善的功效也是约5.55个月(95％ ci)的中值客观应答持续时间。
13、改善的功效也是约5.8个月(95％ ci)的放射影像学进展时间。
14、在一个实施方案中，男性人类具有brca dna修复异常，并且放射影像学进展时间为约8.08个月(95％ ci)。
15、改善的功效也是约4.6个月(95％ ci)的中值psa进展时间。
16、改善的功效也是约13个月(95％ ci)的中值症状性骨骼事件时间。
17、改善的功效也是约18％(95％ ci)的循环肿瘤细胞(ctc)应答率。
18、在一个实施方案中，男性人类具有brca dna修复异常，并且ctc应答率为约24％(95％ ci)。
19、在一个实施方案中，男性人类具有非brca dna修复异常，并且ctc应答率为约9％(95％ ci)。
20、在本文提供的任一种方法中，基于紫杉烷的化疗是多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛。
21、在本文提供的任一种方法中，ar靶向疗法包括i)手术去势(睾丸切除术)；和/或ii)药物去势，其选自由以下项组成的组：促黄体激素释放激素(lhrh)激动剂，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；lhrh拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺等；以及其他雄激素抑制药物，诸如雌激素、己烯雌酚等。
22、在本文提供的任一种方法中，尼拉帕尼为以下盐形式：甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物。
23、本专利技术还涉及每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其在如本文提供的在男性人类中改善具有双等位基因dna修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的治疗功效的任一种方法中使用，其中所述双等位基因dna修复异常选自：i)brca(brca1、brca2或它们的组合)，ii)非brca(atm、fanca、palb2、chek2、brip1、hdac2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中该男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(ar)靶向疗法。
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1.每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，所述每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼用于在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗功效的方法中使用，其中所述双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中所述男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法。
2.根据权利要求1所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是具有95％置信区间(95％CI)的约12个月的中值总体生存期(OS)。
3.根据权利要求2所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述中值OS为约13个月(95％CI)。
4.根据权利要求2所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且所述中值OS为约1
5.根据权利要求1至4中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.6个月(95％CI)的中值放射影像学无进展生存期(rPFS)。
6.根据权利要求5所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述rPFS为约8.1个月(95％CI)。
7.根据权利要求1、3或6所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所改善的功效是约34.2％(95％CI)的客观应答率(ORR)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.55个月(95％CI)的中值客观应答持续时间。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.8个月(95％CI)的(中值)放射影像学进展时间。
10.根据权利要求9所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述(中值)放射影像学进展时间为约8.08个月(95％CI)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约4.6个月(95％CI)的中值PSA进展时间。
12.根据权利要求1至11中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约13个月(95％CI)的中值症状性骨骼事件时间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约18％(95％CI)的循环肿瘤细胞(CTC)应答率。
14.根据权利要求13所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述CTC应答率为约24％(95％CI)。
15.根据权利要求13所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且所述CTC应答率为约9％(95％CI)。
16.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述基于紫杉烷的化疗是多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛。
17.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述AR靶向疗法是i)手术去势(睾丸切除术)；或ii)药物去势，所述药物去势选自由以下项组成的组：促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；LHRH拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺等；以及其他雄激素抑制药物，诸如雌激素、己烯雌酚等。
18.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中尼拉帕尼为以下盐形式：甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物。
19.一种用于在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，所述每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼用于在男性人类中改善具有双等位基因dna修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的治疗功效的方法中使用，其中所述双等位基因dna修复异常选自：i)brca(brca1、brca2或它们的组合)，ii)非brca(atm、fanca、palb2、chek2、brip1、hdac2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中所述男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(ar)靶向疗法。
2.根据权利要求1所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是具有95％置信区间(95％ci)的约12个月的中值总体生存期(os)。
3.根据权利要求2所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有brca dna修复异常，并且所述中值os为约13个月(95％ci)。
4.根据权利要求2所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有非brca dna修复异常，并且所述中值os为约10个月(95％ci)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.6个月(95％ci)的中值放射影像学无进展生存期(rpfs)。
6.根据权利要求5所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有brca dna修复异常，并且所述rpfs为约8.1个月(95％ci)。
7.根据权利要求1、3或6所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有brca dna修复异常，并且所改善的功效是约34.2％(95％ci)的客观应答率(orr)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.55个月(95％ci)的中值客观应答持续时间。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.8个月(95％ci)的(中值)放射影像学进展时间。
10.根据权利要求9所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有brca dna修复异常，并且所述(中值)放射影像学进展时间为约8.08个月(95％ci)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约4.6个月(95％ci)的中值psa进展时间。
12.根据权利要求1至11中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约13个月(95％ci)的中值症状性骨骼事件时间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约18％(95％ci)的循环肿瘤细胞(ctc)应答率。
14.根据权利要求13所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有brca dna修复异常，并且所述ctc应答率为约24％(95％ci)。
15.根据权利要求13所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有非brca dna修复异常，并且所述ctc应答率为约9％(95％ci)。
16.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述基于紫杉烷的化疗是多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛。
17.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述ar靶向疗法是i)手术去势(睾丸切除术)；或ii)药物去势，所述药物去势选自由以下项组成的组：促黄体激素释放激素(lhrh)激动剂，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；lhrh拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·弗朗西斯，A·M·洛佩兹吉特利茨，N·A·胡特尼克，G·E·梅森，赵欣，M·P·葛姆雷，朱元根，K·A·尤蒂沙克，S·托马斯，A·A·德尔科拉尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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