【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及心脏疾病(例如，心肌病)的治疗，并且更具体地说，涉及用于治疗心肌病的基因治疗方法和医药组合物。
技术介绍
1、尽管药理学在治疗诸如心脏衰竭之类的各种心脏疾患中取得进展，但死亡率和发病率仍然高得令人无法接受。此外，某些治疗方法不适于许多患者(例如患有与其他共病症相关的晚期心脏衰竭疾患的患者)。替代方法，诸如基因疗法和细胞疗法，由于可唯一地定制并且有效解决多种心脏疾病的根本致病机制而引起较大关注。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目标是提供将治疗多核苷酸序列递送到受试者(诸如人类受试者)的心肌细胞的方法。
2、本专利技术的某些实施方案的另一个目标是将对桥粒斑菲素蛋白2(pkp2)蛋白进行编码的多核苷酸序列搭载在病毒载体(诸如腺相关病毒)中。
3、本专利技术的某些实施方案的另一个目标是利用基因治疗方法来矫正pkp2突变的心肌细胞中的单倍不足性。
4、本专利技术的某些实施方案的另一个目标是在对于pkp2为单倍不足的细胞中增加对功能pkp2蛋白的表达。
5、以上目标和其他目标是通过本专利技术来满足，其中至少一个方面涉及一种治疗或预防受试者(例如，人类受试者)的心肌病的方法。所述方法包括例如将治疗剂量的基因治疗载体递送到所述受试者的心肌细胞，其中所述基因治疗载体包含对pkp2进行编码的核酸序列。在一些实施方案中，将所述基因治疗载体递送到对于桥粒斑菲素蛋白2(pkp2)为单倍不足的心肌细胞导致所述心肌细胞对pkp2的桥粒表达增加至少
6、在至少一个实施方案中，所述基因治疗载体包括病毒载体。在至少一个实施方案中，所述病毒载体包括aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav10、aav11、aav12、其变异体及其组合中的一者或多者。在至少一个实施方案中，所述病毒载体包括aav6或aav9。在至少一个实施方案中，所述病毒载体包括aav6。
7、在至少一个实施方案中，所述核酸序列还对心肌特异性启动子进行编码。
8、在至少一个实施方案中，所述治疗剂量足以通过影响所述受试者的所述心肌细胞对所述pkp2或其功能变异体的产生来治疗或预防致心律失常性右心室心肌病(arvc)。
9、在至少一个实施方案中，所述治疗剂量的所述递送是通过静脉进行的。
10、在至少一个实施方案中，所述受试者是人类受试者。
11、在另一个方面中，一种基因治疗载体适于在受试者的心肌细胞内表达核酸序列。在至少一个实施方案中，所述核酸序列包括：对pkp2或其功能变异体进行编码的第一序列；以及包含心肌特异性启动子的第二序列。在至少一个实施方案中，将所述基因治疗载体递送到对于pkp2为单倍不足的心肌细胞导致所述心肌细胞对pkp2的总桥粒表达增加至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。在至少一个实施方案中，将所述基因治疗载体递送到为单倍不足的心肌细胞导致所述pkp2的总桥粒表达为非单倍不足心肌细胞进行的总桥粒表达的至少50％。
12、在至少一个实施方案中，所述基因治疗载体包括病毒载体。在至少一个实施方案中，所述病毒载体包括aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav10、aav11、aav12、其变异体及其组合中的一者或多者。在至少一个实施方案中，所述病毒载体包括aav6或aav9。
13、在至少一个实施方案中，所述心肌特异性启动子包含tnnt2或具有至少99％、95％、90％、85％、80％、75％或70％相似性的功能序列。
14、在至少一个实施方案中，所述受试者是人类受试者。
15、在另一个方面中，调配一种用于治疗或预防受试者的心肌病的治疗调配物。在至少一个实施方案中，所述治疗调配物包含：医药学上可接受的赋形剂或载剂；以及包含对pkp2或其功能变异体进行编码的核酸序列的病毒载体。在至少一个实施方案中，将所述治疗调配物递送到对于pkp2为单倍不足的心肌细胞导致所述心肌细胞对pkp2的总桥粒表达增加至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。在至少一个实施方案中，将治疗调配物载体递送到为单倍不足的心肌细胞导致所述pkp2的总桥粒表达为非单倍不足心肌细胞进行的总桥粒表达的至少50％。
16、在至少一个实施方案中，所述治疗调配物还包含：一个或多个额外病毒载体，所述一个或多个额外病毒载体各自包含对一个或多个非pkp2肌节蛋白或其功能变异体进行编码的核酸序列。在至少一个实施方案中，所述受试者是人类受试者。
17、在另一个方面中，一种对具有突变的pkp2基因的心肌细胞进行基因修饰以表达功能pkp2或其功能变异体的方法包括：用对所述功能pkp2进行编码的核酸序列来转染或转导所述心肌细胞，其中所述转染或转导导致所述心肌细胞对所述功能pkp2的总桥粒表达增加至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。在至少一个实施方案中，所述转染或转导导致所述功能pkp2的总桥粒表达为具有非突变的pkp2基因的心肌细胞进行的总桥粒表达的至少50％。
18、在至少一个实施方案中，所述核酸序列是经由病毒载体递送，所述病毒载体包括aav6或aav9。在至少一个实施方案中，所述病毒载体包括aav6。
19、在至少一个实施方案中，所述核酸序列还对心肌特异性启动子进行编码。在至少一个实施方案中，所述心肌特异性启动子包含tnnt2或具有至少99％、95％、90％、85％、80％、75％或70％相似性的功能序列。
20、在至少一个实施方案中，前述方法或调配物中的任一项中的pkp2为pkp2异构体2a。
21、在至少一个实施方案中，前述方法或调配物中的任一项中的pkp2为pkp2异构体2b。
22、在另一个方面中，一种用于治疗或预防受试者的心肌病的治疗调配物包含：医药学上可接受的赋形剂或载剂；包含对pkp2异构体2a或其功能变异体进行编码的核酸序列的第一病毒载体；以及包含对pkp2异构体2b或其功能变异体进行编码的核酸序列的第二病毒载体。在至少一个实施方案中，将所述治疗调配物递送到对于pkp2异构体2a或异构体2b为单倍不足的心肌细胞导致所述心肌细胞对pkp2异构体2a或异构体2b的总桥粒表达增加至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。在至少一个实施方案中，将治疗调配物载体递送到为单倍不足的心肌细胞导致pkp2异构体2a或异构体2b的总桥粒表达为非单倍不足心肌细胞进行的总桥粒表达的至少50％。
23、在另一个方面中，使用前述实施方案中的任一者中的基因治疗载体来对隔离细胞进行转导。在至少一个实施方案中，所述细胞是人类细胞。在至少一个实施方案中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者的心肌病的方法，所述方法包括将治疗剂量的基因治疗载体递送到所述受试者的心肌细胞，其中所述心肌细胞对于桥粒斑菲素蛋白2(PKP2)是单倍不足的，其中所述基因治疗载体包含对PKP2或其功能变异体进行编码的核酸序列，并且其中将所述基因治疗载体递送到所述心肌细胞导致所述心肌细胞对PKP2的总桥粒表达增加了至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。
2.一种治疗或预防受试者的心肌病的方法，所述方法包括将治疗剂量的基因治疗载体递送到所述受试者的心肌细胞，其中所述心肌细胞对于桥粒斑菲素蛋白2(PKP2)是单倍不足的，其中所述基因治疗载体包含对PKP2或其功能变异体进行编码的核酸序列，并且其中将所述基因治疗载体递送到所述心肌细胞导致所述PKP2的总桥粒表达为非单倍不足心肌细胞进行的总桥粒表达的至少50％。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述基因治疗载体包括病毒载体。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述病毒载体包括AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、A
5.如权利要求3所述的方法，其中所述病毒载体包括AAV6或AAV9。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述病毒载体包括AAV6。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述核酸序列还对心肌特异性启动子进行编码。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述治疗剂量足以通过影响所述受试者的所述心肌细胞对所述PKP2或其功能变异体的产生来治疗或预防致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述治疗剂量的所述递送是通过静脉进行。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
11.一种适于在受试者的心肌细胞内表达核酸序列的基因治疗载体，所述核酸序列包括：
12.一种适于在受试者的心肌细胞内表达核酸序列的基因治疗载体，所述核酸序列包括：
13.如权利要求11或权利要求12所述的基因治疗载体，其中所述基因治疗载体包括病毒载体。
14.如权利要求13所述的基因治疗载体，其中所述病毒载体包括AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、其变异体及其组合中的一者或多者。
15.如权利要求13所述的基因治疗载体，其中所述病毒载体包括AAV6或AAV9。
16.如权利要求11-15中任一项所述的基因治疗载体，其中所述心肌特异性启动子包含TNNT2或具有至少99％、95％、90％、85％、80％、75％或70％相似性的功能序列。
17.如权利要求11-15中任一项所述的基因治疗载体，其中所述受试者是人类受试者。
18.一种用于治疗或预防受试者的心肌病的治疗调配物，所述治疗调配物包含：
19.一种用于治疗或预防受试者的心肌病的治疗调配物，所述治疗调配物包含：
20.如权利要求18或权利要求19所述的治疗调配物，所述治疗调配物还包含：
21.如权利要求18-20中任一项的治疗调配物，其中所述受试者是人类受试者。
22.一种对具有突变的PKP2基因的心肌细胞进行基因修饰以表达功能PKP2或其功能变异体的方法，所述方法包括：
23.一种对具有突变的PKP2基因的心肌细胞进行基因修饰以表达功能PKP2或其功能变异体的方法，所述方法包括：
24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述核酸序列是经由病毒载体递送，所述病毒载体包括AAV6或AAV9。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述病毒载体包括AAV6。
26.如权利要求22-25中任一项的方法，其中所述核酸序列还对心肌特异性启动子进行编码。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述心肌特异性启动子包含TNNT2或具有至少99％、95％、90％、85％、80％、75％或70％相似性的功能序列。
28.如权利要求1-10或22-27中任一项所述的方法，其中所述PKP2是PKP2异构体2a。
29.如权利要求1-10或22-27中任一项所述的方法，其中所述PKP2是PKP2异构体2b。
30.如权利要求11-21中任一项所述的基因治疗载体或治疗调配物，其中所述PKP2是PKP2异构体2a。
31.如...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防受试者的心肌病的方法，所述方法包括将治疗剂量的基因治疗载体递送到所述受试者的心肌细胞，其中所述心肌细胞对于桥粒斑菲素蛋白2(pkp2)是单倍不足的，其中所述基因治疗载体包含对pkp2或其功能变异体进行编码的核酸序列，并且其中将所述基因治疗载体递送到所述心肌细胞导致所述心肌细胞对pkp2的总桥粒表达增加了至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。
2.一种治疗或预防受试者的心肌病的方法，所述方法包括将治疗剂量的基因治疗载体递送到所述受试者的心肌细胞，其中所述心肌细胞对于桥粒斑菲素蛋白2(pkp2)是单倍不足的，其中所述基因治疗载体包含对pkp2或其功能变异体进行编码的核酸序列，并且其中将所述基因治疗载体递送到所述心肌细胞导致所述pkp2的总桥粒表达为非单倍不足心肌细胞进行的总桥粒表达的至少50％。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述基因治疗载体包括病毒载体。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述病毒载体包括aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav10、aav11、aav12、其变异体及其组合中的一者或多者。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述病毒载体包括aav6或aav9。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述病毒载体包括aav6。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述核酸序列还对心肌特异性启动子进行编码。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述治疗剂量足以通过影响所述受试者的所述心肌细胞对所述pkp2或其功能变异体的产生来治疗或预防致心律失常性右心室心肌病(arvc)。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述治疗剂量的所述递送是通过静脉进行。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
11.一种适于在受试者的心肌细胞内表达核酸序列的基因治疗载体，所述核酸序列包括：
12.一种适于在受试者的心肌细胞内表达核酸序列的基因治疗载体，所述核酸序列包括：
13.如权利要求11或权利要求12所述的基因治疗载体，其中所述基因治疗载体包括病毒载体。
14.如权利要求13所述的基因治疗载体，其中所述病毒载体包括aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav10、aav11、aav12、其变异体及其组合中的一者或多者。
15.如权利要求13所述的基因治疗载体，其中所述病毒载体包括aav6或aav9。
16.如权利要求11-15中任一项所述的基因治疗载体，其中所述心肌特异性启动子包含tnnt2或具有至少99％、95％、90％、85％、80％、75％或70％相似性的功能序列。
17.如权利要求11-15中任一项所述的基因治疗载体，其中所述受试者是人类受试者。
18.一种用于治疗或预防受试者的心肌病的治疗调配物，所述治疗调配物包含：
【专利技术属性】
技术研发人员：T·沃特，J·杜蒙赛奥克斯，P·埃利沃特，V·马里奥特，
申请(专利权)人：UCL商务有限公司，
类型：发明
国别省市：
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