１，２－二氢吡啶化合物结晶制造技术

本发明专利技术提供一种１，２－二氢吡啶化合物结晶，具体提供一种３－（２－氰基苯基）－５－（２－吡啶基）－１－苯基－１，２－二氢吡啶－２－酮结晶。

【技术实现步骤摘要】
,2-二氢吡啶化合物结晶的制作方法
本专利技术涉及，2_ 二氢吡啶化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯 基-，2- 二氢吡啶-2-酮)结晶及其制备方法，所述化合物结晶具有AMPA ( α _氨基_3_羟 基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经 变性疾病等的治疗剂或预防剂。
技术介绍
,2- 二氢吡啶化合物具有AMPA受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适 合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，其中，3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯 基-，2-二氢吡啶-2-酮(以下表示为化合物())显示出显著的AMPA受体拮抗作用(参 见专利文献)。专利文献的实施例7中公开了关于化合物()的制备方法，但只记载有“用硅胶 柱色谱(醋酸乙酯/己烷 2)精制残渣”，没有公开关于所得化合物的状态。专利文献 国际公开第0/96308号说明书
技术实现思路
具有多晶型的化合物作为药品使用时，为确保作为药品所要求的均一质量和一定 的作用强度，稳定地提供具有均一晶型的化合物是十分必要的。另外，期望在保存中及制剂 化工序(混合、制粒等)中，能够维持同一品质的晶型。因为在工业上需大量处理药品原药，所以期望其具有作为爆炸性、危险性的指标 之一的爆炸下限浓度或最小着火能量高的晶型。一般来说，带电粉末对其他物体的附着性也很高，可能会附着在保护用具或皮肤 上。在药品原药具有带电性的情况下，在化合物制备时的粉碎阶段化合物附着在粉碎 刀上，在制剂化的工序中附着凝集在生产器械上时，生产效率或操作性就会恶化，另外，工 业上处理大量的具有带电性的粉体时，可能会引起粉尘爆炸，所以，作为药品原药，期望为 带电性较弱的化合物(结晶)。另外，关于药品原药之类具有高药理活性的化合物，从抑制操作者暴露或防止设 施污染的方面考虑，也期望是难于带电的粉体。因此，药品的有效成分为结晶性物质时，希望由单一的晶型构成，具有稳定且良好 的物性，不含有金属等杂质。另外，还期望开发出能够稳定地以工业规模制备上述结晶的方 法。3所以，本专利技术的目的在于提供由化合物()的单一晶型构成的结晶及其制备方法。本专利技术人等经深入探讨，不断研究的结果发现，通过在化合物()晶析时使用特 定的结晶化溶剂，可获得单一晶型的化合物()，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供下述的〔〕 〔37〕。〔〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2-二氢吡啶-2-酮 的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )8.7°处具有衍射峰。〔2〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2-二氢吡啶-2-酮 的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )2.5°处具有衍射峰。〔3〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2-二氢吡啶-2-酮 的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )8. 7°和2. 5°处具有衍射峰。〔4〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2-二氢吡啶-2-酮的水 合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数588士 IcnT 处具有吸收峰。〔5〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-_苯基-，2-二氢吡啶-2-酮的水 合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数588士 IcnT 及75 士 IcnT处具有吸收峰。〔5-2〕前述〔〕 〔3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外 吸收光谱(KBr法)中，于波数588士 IcnT处具有吸收峰。〔5-3〕前述〔〕 〔3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外 吸收光谱(KBr法)中，于波数588士 IcnT及75 士 IcnT处具有吸收峰。〔5-4〕前述〔〕 〔5〕、〔5-2〕 〔5_3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其 特征为，钯的含量在20ppm以下(优选5ppm以下)。〔 6〕一种3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_，2_ 二氢吡啶_2_酮的水合 物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在3C固体NMR光谱中，于化学位移约46. 7ppm及 约23. 3ppm处具有峰。〔7〕如前述〔〕 〔5〕、〔5-〕、〔5-2〕、〔5-3〕、〔5_4〕及〔6〕中任一项所述的 3_(2_ 氰 基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2- 二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶的制备方法，其 特征为，使用选自醇类溶剂、烷基酮类溶剂及水中的种或2种溶剂作为结晶化溶剂，使 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)--苯基-，2- 二氢吡啶-2-酮结晶化。〔8〕如前述〔7〕所述的制备方法，其中，所述结晶化溶剂为丙酮与水的混合溶剂。〔9〕如前述〔7〕所述的制备方法，其中，所述结晶化溶剂为丙酮与水(体积比 37 3 24 6)的混合溶剂(优选丙酮与水(9 7 3)的混合溶剂，更优选溶 解在丙酮与水(9 )的混合溶剂中后，加水成为丙酮与水(8 2)的溶液形成的混合溶 剂)。〔0〕如前述〔7〕 〔9〕中任一项所述的制备方法，其特征为，在60 -30°C下进行结晶化。〔〕如前述〔7〕 〔9〕中任一项所述的制备方法，其特征为，将3-(2_氰基苯 基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2- 二氢吡啶-2-酮溶解于结晶化溶剂中所得的溶液加热 到50°C以上(优选结晶化溶剂回流温度 50°C，更优选65 55°C )后，以40 5°C /小 时(优选25 5°C /小时)的冷却速度冷却至0 -20°C (优选0 5°C )。〔2〕如前述〔7〕 〔〕中任一项所述的制备方法，其特征为，以相对于3-(2-氰 基苯基)-5- (2-吡啶基)--苯基-,2- 二氢吡啶-2-酮的重量的容量比计，使用0 50 倍量(v/V)的结晶化溶剂。(作为结晶化溶剂的量优选30 50倍量(v/w)，更优选，当使用丙酮和水(9 ) 作为结晶化溶剂时，约为40倍量(v/w)，当使用丙酮和水(8 2)作为结晶化溶剂时，约为 45 倍量(v/w)。)〔3〕如前述〔7〕 〔2〕中任一项所述的制备方法，其特征为，在60°C以下(优选 55 0°C，较优选55 35°C，更优选约40°C )加入晶种(少量的3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡 啶基)--苯基-，2- 二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶)。〔4〕如前述〔7〕 〔3〕中任一项所述的制备方法，其特征为，结晶化后，进行减压干燥。〔5〕如前述〔7〕 〔4〕中任一项所述的制备方法，其特征为，结晶化及减压干燥 后，放置于大气中。〔5-〕如前述〔7〕 〔3〕中任一项所述的制备方法，其特征为，结晶化后，放置于 大气中。〔5-2〕如前述〔4〕所述的制备方法，其特征为，减压干燥后，放置于大气中。〔6〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-_苯基-，2-二氢吡啶-2-酮 的无水物的结晶(I型无水物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－（２－氰基苯基）－５－（２－吡啶基）－１－苯基－１，２－二氢吡啶－２－酮的无水物的结晶，其特征为，在粉末Ｘ射线衍射中，于衍射角度（２θ±０．２°）１６．７°处具有衍射峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：有本达，长户哲，菅谷幸子，浦和世志雄，伊藤康一，中宏行，大前贵生，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]