【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成领域，涉及一种kras g12d抑制剂mrtx1133的新的制备方法。
技术介绍
1、尽管免疫检查点抑制剂在很多实体瘤里获得了进展，但是免疫检查点抑制剂对胰腺癌作用不明显，迄今为止的临床试验未能发现有患者获益。这主要是胰腺癌具有独特的肿瘤微环境，这种微环境会对免疫系统产生抑制，而且也缺乏肿瘤浸润效应t细胞。另外一个原因是胰腺癌90％是kras基因突变，大部分的kras基因突变是g12d位点(占比40％)，这就导致目前kras基因的靶向药amg510作用不显著几十年来，突变kras一直被认为是治疗多种癌症的诱人药物靶点。krasg12d是最常见的kras突变，然而，kras对gdp/gtp的高亲和力以及缺乏其他明显的结合口袋，大大降低了对kras的药效。同时与krasg12c不同，krasg12d缺乏靠近开关ii结合袋的活性残基(使蛋白质能够进行共价修饰)。因此，需要新的方法来开发具有高亲和力、有药物效力的选择性抑制剂。
2、kras g12d抑制剂mrtx1133，尽管在动物模型里很成功，但是最后肿瘤还是会又长起来了。然而将kras基因g12d的靶向药和免疫检查点抑制剂相互结合，这种治疗可以实现持久的肿瘤消除。并且能显著改善临床前模型动物的生存结果，从而他们启动了一期临床试验。mrtx1133具体的机制就是通过激活癌细胞死亡所需要的fas通路，这会导致肿瘤中免疫t细胞数量增多，骨髓细胞数量减少。可以改善免疫治疗所需的微环境。研究人员将各种免疫检查点抑制剂与mrtx1133相互结合，取的不错的
技术实现思路
1、鉴于上述情况，kras g12d抑制剂mrtx1133的制备非常重要。本专利技术人通过实验研究解决了该化合物的技术问题，其反应路线如下：
2、
3、本专利技术包括下列步骤：
4、(a)由原料7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1),羟基被卤素或者三氟甲磺酸酯基取代得到4-卤代-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶或者7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(2)
5、
6、其中，r1＝otf、cl、br、i
7、(b)化合物(2)与含有不同保护基的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物(9)在碱性条件下发生取代反应得到化合物(3)
8、
9、其中，r2＝cbz、boc、fmoc、bn
10、(c)化合物(3)经氧化得到甲基亚磺酰基吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物(4)
11、
12、(d)化合物(4)与((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(10)经过suzuki偶联反应得到化合物(5)
13、
14、(e)化合物(5)与((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(11)反应得到化合物(6)
15、
16、(f)化合物(6)在酸性条件下脱氨基保护基得到化合物(7)
17、
18、(g)最后，水解脱甲氧基甲醚保护基和三丁基硅烷得到目标化合物mrtx1133(8)
19、
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1.一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
2.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物(2)R1＝OTf、Cl、Br、I中的一种；步骤(2)中化合物(9)R2＝Cbz、Boc、Fmoc、Bn中的一种。
3.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度选自50-120℃，时间选自0-10h,溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、水、甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，卤化试剂选自氢卤酸，三卤化磷，五卤化磷，二氯亚砜中的一种，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
4.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷等中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳
5.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度选自25-70℃，时间选自0-24h，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙醇、水、甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种或几种。氧化剂选自过氧化叔丁基、双氧水、氧气、N2O4、NaIO4等中的一种或几种。催化剂选自氧化铝、Ti(OiPr)4、亚硒酸、二氧化硒等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
6.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，suzuki偶联反应的反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、Pd2(dba)3、pd(dppe)Cl2、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化镍中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(M/M摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、CsCO3、KOAc、NaOAc、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、tBuOK、tBuONa、K3PO4、NaOH、KOH、Ba(OH)2中的一种。用量的1-10倍(M/M摩尔比)。纯化可以选自过柱、打浆或者重结晶。
7.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度选自10-200℃，溶剂选自乙腈、THF、1,4-二氧六环、H2O、DMSO、DCM、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
8.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，中反应温度选自0-100℃，溶剂选自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯、氯苯、二苯甲醚、二甲苯、DCM、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。酸选自三氟乙酸、乙酸、盐酸、硫酸等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
9.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，反应温度选自20-30℃，溶剂选自二氯甲烷、三氟化硼乙醚、叔丁醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
...【技术特征摘要】
1.一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
2.如权利要求1所述的一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物(2)r1＝otf、cl、br、i中的一种；步骤(2)中化合物(9)r2＝cbz、boc、fmoc、bn中的一种。
3.如权利要求1所述的一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度选自50-120℃，时间选自0-10h,溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、水、甲腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种，卤化试剂选自氢卤酸，三卤化磷，五卤化磷，二氯亚砜中的一种，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
4.如权利要求1所述的一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷等中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
5.如权利要求1所述的一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度选自25-70℃，时间选自0-24h，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙醇、水、甲腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种或几种。氧化剂选自过氧化叔丁基、双氧水、氧气、n2o4、naio4等中的一种或几种。催化剂选自氧化铝、ti(oipr)4、亚硒酸、二氧化硒等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
6.如权利要求1所述的一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，suzuki偶联反应的反应温度选自10...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，黄建宜，
申请(专利权)人：上海相辉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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