【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用可注射组合物治疗上肢痉挛(uls)的方法和组合物，该可注射组合物包含可施用于患有此类疾病的受试者的肉毒杆菌毒素。可注射组合物和使用这些组合物的方法提供了新颖且有利的治疗，这些治疗产生较长的效果持续时间，例如16周的效果持续时间。
技术介绍
1、痉挛是一种不自主的肌肉过度活动，通常发生在由中风、疾病或受伤引起的上运动神经元损伤大脑或脊髓之后。上肢痉挛(uls)是一种影响参与上肢运动的肌肉的病症，特别是肩膀、手臂和手的运动。uls常见于中风之后，并且可能引起畸形、疼痛和功能下降。对于患有此类病症的人来说，上臂的肌肉是僵硬且屈曲的。有时，上肢肌肉会抽搐或以不受控制的方式移动，这称为痉挛。痉挛也可能与肌肉过度紧张有关。此类病症不会危及生命，但可能是疼痛的，并且可能会使生活的日常任务(诸如穿衣或洗澡)变得困难。
2、通常，只有当痉挛引起破坏性或疼痛症状或者限制功能时才需要治疗uls。拳头紧握的临床模式尤其有可能影响功能并导致并发症，诸如手掌皮肤破损、感染和软组织挛缩发展。对uls的管理包括非药物治疗(诸如物理疗法和夹板疗法)和药物治疗，包括口服药物(诸如肌肉松弛剂)以及用肉毒杆菌毒素治疗，特别是通过肌肉注射来施用的a型肉毒杆菌毒素(bonta)。多种疗法经常同时使用。对uls的管理的治疗目标包括缓解疼痛和肌肉痉挛、主动和被动维度的功能改善、避免损伤进展以及改善美观和姿势外观。尽管恢复主动功能的机会可能很小，但改善对患肢的护理难易程度(例如清洗和穿衣)仍然可以对护理人员的负担产生重大影响，并且在减少执行护理任务所
3、肉毒杆菌毒素可以帮助阻断神经和肌肉之间的联系，并可以缓解异常的运动和姿势。注射次数通常基于痉挛的严重程度。注射该毒素的医生可通过观察关节的异常屈曲或运动以及肌肉痉挛的感觉来选择待注射的肌肉，或者通过使用肌电图(emg)测量肌肉活动性来选择待注射的肌肉。通常必须单独注射受痉挛影响的每块肌肉。因此，基于目前可用的毒素制剂的扩散特性，一次可以注射到体内的毒素总量是有限的。虽然uls的治疗涉及定期的神经干预，在注射后4至7天的时间段或更长时间内生效，但对肉毒杆菌毒素治疗的反应通常会在12周后消失，通常早在10周时就会消失，需要对患有uls的人再次注射。因此，期望一种需要较少神经干预的持久、长效治疗方法。
技术实现思路
1、在其一个方面，本专利技术涉及一种通过向需要此类治疗的受试者或患者注射有效量、优选治疗有效量的本专利技术组合物而在治疗uls中产生生物学效应的方法。此类生物学效应可持续至少16周或更长时间，从而延长后续治疗之间的时间。
2、本公开的实施方案包括通过将组合物的注射剂施用于对其有需要的个体来治疗该个体的uls的方法，该组合物包含：肉毒杆菌毒素组分、带正电荷的载体和用于注射的药学上可接受的稀释剂，其中该肉毒杆菌毒素以约250u至约1000u的量施用于该个体；其中该带正电荷的载体与该肉毒杆菌毒素组分非共价缔合；并且其中注射该组合物在减轻uls症状方面提供了具有至少约4个月至约9个月的效果持续时间的治疗，从而延长了该个体的治疗间隔持续时间。在实施方案中，带正电荷的载体可以是带正电荷的聚赖氨酸主链，该带正电荷的聚赖氨酸主链具有与其共价连接的一个或多个带正电荷的效应基团，这些效应基团具有以下项的氨基酸序列：(gly)p-rgrddrrqrrr-(gly)q(seq id no:1)、(gly)p-ygrkkrrqrrr-(gly)q(seq id no:2)或(gly)p-rkkrrqrrr-(gly)q(seq id no:3)，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数
3、在其另一个方面，本专利技术提供了用于治疗uls的可注射组合物，其包含与带正电荷的载体分子非共价缔合的肉毒杆菌毒素。在优选的实施方案中，本专利技术的组合物具有优于常规商业肉毒杆菌毒素制剂(诸如或)的一种或多种优点。例如，在某些实施方案中，这些组合物可表现出优于常规可注射肉毒杆菌制剂的一种或多种优点，包括与常规肉毒杆菌毒素制剂相比，降低的抗原性、减少的注射后扩散到周围组织中的趋势、增加的临床疗效持续时间或增强的效力、更快的起效临床疗效和/或改善的稳定性。
4、虽然不希望受理论束缚，但带正电荷的载体是非天然分子(即，在获自肉毒杆菌(clostridium botulinum)细菌的肉毒杆菌毒素复合物中未发现的分子)，其可在治疗uls中改善毒素通过组织的扩散。带正电荷的载体可与该毒素非共价缔合，并被认为充当渗透增强剂，这改善了该毒素在注射后到达靶结构的能力。此外，带正电荷的载体可增加该毒素在注射前后的稳定性。举例来说，带正电荷的载体可以是阳离子肽，其不具有固有的肉毒杆菌毒素样活性并且还含有如本文所述的一个或多个蛋白转导域。
5、包含肉毒杆菌毒素组分的组合物可以是150kd的神经毒素本身，或者是具有一些但并非全部天然复合蛋白的神经毒素。
6、本公开的方法提供了治疗uls的本专利技术组合物的有效剂量和量，这在通过注射施用于需要治疗的受试者或患者后提供长效、持久的疗效。此类剂量和量优选地是在施用这些剂量和量的受试者中产生或导致期望治疗效果的治疗有效剂量和量。在特定实施方案中，用本专利技术的组合物对受试者或患者进行单次治疗，该组合物包含如本文所述的肉毒杆菌毒素(诸如肉毒杆菌毒素a)和带正电荷的载体，该组合物以每个受试者约250u至约500u的治疗有效剂量提供至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周的uls症状减轻的反应率。
7、与现有技术相比，本文所述的组合物以及所述的治疗方法和用途所提供的效果持续时间提供了显著的优点。举例来说，用含有肉毒杆菌毒素的组合物进行治疗的受试者受益于治疗后的效果持续时间，从而减少对后续或重复治疗的需求，或者延长治疗之间的间隔。即使通过使用本专利技术产品(例如实施例1中描述的daxi)的有效剂量和治疗方案进行单次治疗，也能实现这种长的、持久的效果持续时间，这使得受试者每个治疗过程的注射次数更少。如本文所述的本专利技术组合物和方法所提供的，使用具有明显疗效和安全性的产品进行单次治疗具有延长的效果持续时间，提供较少的不适感，由于较少的治疗而提供较少的费用，并且为进行治疗过程的受试者提供更多的便利。此外，具有显著且持久效果的产品为医师和患者两者提供了对本领域未满足的需求的解决方案，该作用在该产品对受试者进行单次治疗后维持至少16周、20周、24周、28周、32周或36周的时间段。因此，本专利技术的组合物和方法提供了对治疗过于频繁的问题的解决方案并改善了患者的整体健康状况。这种延长的作用持续时间在整个治疗过程中提供了较少的治疗次数。
8、本文所述的公开内容涉及施用肉毒杆菌毒素以在患有uls的个体中实现延长持续时间的治疗效果的方法，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗个体的上肢痉挛的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中一种或多种类型的上肢痉挛受到治疗。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种类型的上肢痉挛选自拳头紧握、手指屈曲、肘屈曲、腕屈曲、肩内收和内旋以及前臂旋前。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述个体呈现所述一种或多种类型的上肢痉挛类型，所述一种或多种类型的上肢痉挛类型选自肘屈曲、腕屈曲和拳头紧握，或者肘屈曲、腕屈曲和手指屈曲。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中用于手指紧握的所述治疗剂量包括50U至100U。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中用于腕屈曲的所述治疗剂量包括50U至100U。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中用于肘屈曲的所述治疗剂量包括150U至400U。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中为治疗肘屈曲而注射的所述一块或多块肌肉包括二头肌、肱桡肌和肱肌。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中为治疗腕屈曲而注射的所述一块或
10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中为治疗手指紧握而注射的所述一块或多块肌肉包括指浅屈肌和指深屈肌。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述个体呈现所述一种或多种类型的上肢痉挛，所述一种或多种类型的上肢痉挛包括肩内收和内旋、前臂旋前和拇指内扣。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其中用于肩内收和内旋的所述治疗剂量为100U至400U。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的方法，其中用于前臂旋前的所述治疗剂量包括50U至300U。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法，其中用于拇指内扣的所述治疗剂量包括25U至150U。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中为治疗肩内收和内旋而注射的所述一块或多块肌肉包括胸肌复合体和背阔肌。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中为治疗前臂旋前而注射的所述一块或多块肌肉包括旋前方肌和旋前圆肌。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的方法，其中为治疗拇指内扣而注射的所述一块或多块肌肉包括拇长屈肌、拇内收肌、拇短屈肌/对掌肌和第一骨间肌。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不良事件的风险小于12％、10％、8％、7％、5％或3％。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述带正电荷的主链包含聚赖氨酸，所述聚赖氨酸具有与其共价连接的一个或多个带正电荷的效应基团，所述效应基团具有选自以下的氨基酸序列：(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:1)、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:2)或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:3)，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数；
20.根据权利要求19所述的方法，其中(i)所述下标p和q各自独立地为0至8的整数；或(ii)各自独立地为2至5的整数。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述一个或多个带正电荷的效应基团连接至所述带正电荷的载体的所述带正电荷的聚赖氨酸主链的任一端或两端。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述带正电荷的载体具有氨基酸序列RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR(SEQ ID NO:4)或RRRQRRKKRG-(K)15-GRRRQRRKKR。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含血清型A的肉毒杆菌毒素。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有150kDa的分子量的血清型A的肉毒杆菌毒素。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以不超过500U、600U、700U、800U、900U或1000U的量向所述个体施用总治疗剂量的肉毒杆菌毒素。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以至少200U、300U、400U、500U或600U的量向所述个体施用总治疗剂量的肉毒杆菌毒素。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗效果的所述持续时间包括大于4个月或16周。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗效果的所述持续时间包括大于5个月或20周。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗个体的上肢痉挛的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中一种或多种类型的上肢痉挛受到治疗。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种类型的上肢痉挛选自拳头紧握、手指屈曲、肘屈曲、腕屈曲、肩内收和内旋以及前臂旋前。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述个体呈现所述一种或多种类型的上肢痉挛类型，所述一种或多种类型的上肢痉挛类型选自肘屈曲、腕屈曲和拳头紧握，或者肘屈曲、腕屈曲和手指屈曲。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中用于手指紧握的所述治疗剂量包括50u至100u。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中用于腕屈曲的所述治疗剂量包括50u至100u。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中用于肘屈曲的所述治疗剂量包括150u至400u。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中为治疗肘屈曲而注射的所述一块或多块肌肉包括二头肌、肱桡肌和肱肌。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中为治疗腕屈曲而注射的所述一块或多块肌肉包括桡侧腕屈肌和尺侧腕屈肌或由桡侧腕屈肌和尺侧腕屈肌组成。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中为治疗手指紧握而注射的所述一块或多块肌肉包括指浅屈肌和指深屈肌。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述个体呈现所述一种或多种类型的上肢痉挛，所述一种或多种类型的上肢痉挛包括肩内收和内旋、前臂旋前和拇指内扣。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其中用于肩内收和内旋的所述治疗剂量为100u至400u。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的方法，其中用于前臂旋前的所述治疗剂量包括50u至300u。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法，其中用于拇指内扣的所述治疗剂量包括25u至150u。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中为治疗肩内收和内旋而注射的所述一块或多块肌肉包括胸肌复合体和背阔肌。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中为治疗前臂旋前而注射的所述一块或多块肌肉包括旋前方肌和旋前圆肌。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的方法，其中为治疗拇指内扣而注射的所述一块或多块肌肉包括拇长屈肌、拇内收肌、拇短屈肌/对掌肌和第一骨间肌。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不良事件的风险小于12％、10％、8％、7％、5％或3％。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述带正电荷的主链包含聚赖氨酸，所述聚赖氨酸具有与其共价连接的一个或多个带正电荷的效应基团，所述效应基团具有选自以下的氨基酸序列：(gly)p-rgrddrrqrrr-(gly)q(seq id no:1)、(gly)p-ygrkkrrqrrr-(gly)q(seq id no:2)或(gly)p-rkkrrqrrr-(gly)q(seq id no:3)，...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗曼·卢比奥，丹尼尔·斯奈德，
申请(专利权)人：雷文斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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