【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物载体，涉及一种肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肿瘤作为危害人类生命健康的恶性疾病之一，不仅种类多，致病因素复杂，最令人恐惧的是病程进展极快，对于肿瘤的治疗医生提到的几乎都是生存率而不是治愈率。一旦确诊肿瘤，很多时候生命都进入了倒计时。然而，尽管千千万万的研究员都在为此做出努力，但是仍然没有有效的治疗手段。肿瘤的常规临床治疗方法仍然是手术切除，然后进行放疗和化疗，免疫疗法虽然也有，但是可惜的是免疫疗法是一个个体疗法，有很多不幸的患者因为各种各样的问题无法启用免疫疗法，这是免疫疗法的缺陷，手术疗法从根本上来说只是治标不治本，种子只有在适宜的土壤下才会生长，当整个环境变成了肿瘤微环境，如果只是采用手术去掉“种子”作用不大，只要有机会环境依然还能孕育种子，放疗和化疗则是“杀敌一千，自损八百”，杀了肿瘤细胞，也伤害了正常细胞，敌人死了，但是自己的战士也无力重建家园了。这就是当今世界肿瘤治疗所面对的困境。因此，寻找肿瘤治疗的新方法成为了我们迫不及待要做的事情。在这样的情境下，沃伯格为我们打开了“新大门”，也就是著名的”沃伯格效应”，也叫“有氧糖酵解”。如字面意思，是指，即便是在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也依然选择糖酵解这种看起来低效能的供能方式。因为在真核细胞中，一般情况下糖酵解只为每个葡萄糖提供2个atp，而呼吸作用提供38个atp。那么，一贯“聪明”的肿瘤细胞却作出这样异常的选择应该引起我们的重视去探究其中的原因。尽管一个葡萄糖分子经过糖酵解只能产生两个atp，但是
2、光动力疗法(pdt)是当下研究比较热门的一种治疗肿瘤的方法，因为其疗效以及特殊的治疗方式。主要是利用近红外(nir)激光激活肿瘤部位的光敏剂，产生剧毒活性氧，杀死周围的肿瘤细胞，从而使一种很有前途的时空控制治疗成为可能。与手术、化疗、放疗等传统治疗方法相比，pdt作为一种微创治疗方法，可以更有选择性地治疗肿瘤部位，并大大减少副作用。当然，除了其优越的优势外，为了实现pdt的放大疗效，还需要解决一些棘手的问题。例如，光敏剂发挥作用很大程度上依赖氧气的浓度，然而，肿瘤部位缺氧将会是光敏剂发挥作用的阻碍之一，另外，很多传统光敏剂都表现为水溶性差，毒副作用大，这也是限制pdt疗法发展的主要原因。
3、研究表明，代谢方式的转变使得在肿瘤组织二氧化碳可以可逆地转化为碳酸氢盐和质子的碳酸酐酶(ca)高表达，即ca是一种同工酶，涉及cai，caii，caix，cacaxii，参与各种生理过程，包括离子交换和ph平衡等等。在所有的ca亚型中，caix被认为是与肿瘤微环境中的缺氧和酸化平衡直接相关的关键亚型。caix是一种二聚体膜结合酶，存在于少数正常组织中，并在缺氧肿瘤中选择性过表达。caix催化二氧化碳的可逆水化，调节细胞内外的ph。因此，抑制caix的表达或抑制caix的催化能力可以阻断二氧化碳的水化作用，从而逆转肿瘤的酸性微环境。同时，因为许多缺氧肿瘤细胞高表达caix。因此，它也被认为是癌症治疗的一个有效靶点。
4、研究发现，肿瘤组织因为快速增殖，血管分布杂乱的特性，可大致将整个肿瘤组织分为靠近血管的氧化区域和远离血管的缺氧区域，而在氧化区域的细胞主要以乳酸为底物进行氧化磷酸化(oxphos)，缺氧的肿瘤细胞则主要进行糖酵解代谢。mct1可促进肿瘤细胞从肿瘤微环境中的乳酸摄取，乳酸可被迅速氧化，为细胞的存活和生长提供三磷酸腺苷。通过抑制mct1的活性，含氧癌细胞的代谢类型可以从乳酸驱动的呼吸转化为糖酵解。结果将会造成由于氧消耗的降低，肿瘤内的氧浓度水平升高。这种对内源性氧浓度的节余为克服缺氧肿瘤微环境中光动力治疗(pdt)的低效率提供了一种新的途径。同时由于糖酵解产生更多乳酸引起肿瘤细胞内酸化，如果与caix抑制剂协同作用，将会进一步引起肿瘤细胞内环境的酸化。因此，caix抑制剂与mct 1抑制剂以及光敏剂的联用似乎是治疗肿瘤的一个新策略，但如何高效递送以及避免光敏剂的毒副作用是一个需要解决的问题。
5、近年来，无载体小分子自组装纳米递药系统在实现药物联用、高效递送、精准靶向和协同治疗等领域作出了重大贡献。与载体辅助的纳米粒相比具有制备工艺简单、药物生物利用度高以及无载体毒性等显著优势。
6、因此，如何研发一种实现乙酰唑胺、α-氰基-4-羟基肉桂酸以及联用光敏剂的高效共载的肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒及其制备方法和应用是本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术考虑到肿瘤部位的ph敏感型，以caix抑制剂乙酰唑胺(az)、ph敏感化合物以及mct1抑制剂α-氰基-4-羟基肉桂酸通过两亲性小分子无载体纳米胶束实现调节乳酸代谢协同光动力疗法治疗肿瘤的策略。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒，原料组成包括：两亲性小分子双前药，或，两亲性小分子双前药和光敏剂；
4、上述两亲性小分子双前药原料组成包括：caix抑制剂、ph敏感化合物和mct1抑制剂；
5、上述两亲性小分子双前药的结构式如式i-式iii所示：
6、
7、上述ph敏感化合物的结构式如式iv-式vi所示：
8、
9、
10、上述光敏剂为二氢卟吩(ce6)、吲哚菁绿(icg)或铜卟啉中的一种或几种；
11、上述caix抑制剂为乙酰唑胺，上述mct1抑制剂为α-氰基-4-羟基肉桂酸。
12、本专利技术还提供一种上述肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
13、(1)将乙酰唑胺、有机溶剂1与水混合加热回流反应，得反应液，反应停止后，迅速将反应液置于冰浴条件下滴加氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒，其特征在于，原料组成包括：两亲性小分子双前药，或，两亲性小分子双前药和光敏剂；
2.一种权利要求1所述肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，式IV所示的pH敏感化合物的制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述将乙酰唑胺、有机溶剂1与水混合加热回流反应，有机溶剂1与水的体积比为1:(2～4)，反应温度为90～120℃，反应时间为3～8h，氢氧化钠水溶液的浓度为4M。
5.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1和丁二酸酐的摩尔比为1:(1.1～2)，反应温度为40～80℃，反应时间为12～36h。
6.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环
7.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物3、α-氰基-4-羟基肉桂酸、催化剂EDCI和HOBT的的摩尔比为1:(1～3):(1～2):(1～1.5)，二氯甲烷和甲醇的体积比为(200～10):1，反应温度为40～80℃，反应时间为12～26h。
8.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)-(4)中，所述有机溶剂1为超干吡啶、超干四氢呋喃、超干N，N-二甲基甲酰胺、超干二氧六环、超干二氯甲烷、无水甲醇、浓盐酸或乙酸乙酯中的任一种。
9.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂2为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮或二氧六环中的任一种；所述溶液A为pH为7.4的磷酸盐缓冲液、Hepes溶液或水中的任一种，搅拌时间为8～48h，搅拌转速为100～500rpm。
10.一种权利要求1所述肿瘤微环境pH响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌。
...【技术特征摘要】
1.一种肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒，其特征在于，原料组成包括：两亲性小分子双前药，或，两亲性小分子双前药和光敏剂；
2.一种权利要求1所述肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，式iv所示的ph敏感化合物的制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述将乙酰唑胺、有机溶剂1与水混合加热回流反应，有机溶剂1与水的体积比为1:(2～4)，反应温度为90～120℃，反应时间为3～8h，氢氧化钠水溶液的浓度为4m。
5.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1和丁二酸酐的摩尔比为1:(1.1～2)，反应温度为40～80℃，反应时间为12～36h。
6.根据权利要求2所述的一种肿瘤微环境ph响应型释药的两亲性小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物2、ph敏感化合物、催化剂4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的摩尔比为1:(1～3):...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳华，张晓洁，杨婷，刘子涵，安敏，杨嘉玉，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：
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