【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本在一些方面涉及包括诸如过继t细胞疗法的t细胞疗法和二酰基甘油激酶(dgk)的抑制剂的方法、组合物和用途。所提供的方法、组合物和用途包括涉及在组合疗法中与t细胞疗法一起施用或使用一种或多种dgk抑制剂(dgki)的那些，所述t细胞疗法诸如涉及用诸如嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)的重组受体工程化的细胞的基因工程化t细胞疗法。
技术介绍
1、多种策略可用于t细胞疗法，例如施用工程化t细胞用于过继疗法。例如，策略可用于工程化表达基因工程化抗原受体(如car或tcr)的t细胞，以及向受试者施用含有此类细胞的组合物。需要改进的策略来改善细胞疗法的t细胞的功效，例如，改善向受试者施用后细胞的持久性、活性和/或增殖。提供了满足此类需求的方法、组合物、试剂盒和系统。
技术实现思路
1、本文提供了一种治疗方法，所述方法包括：(a)向患有疾病或病症的受试者施用t细胞疗法，其中所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞；以及(b)向所述受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
2、本文提供了用于在治疗疾病或病症的方法中使用的t细胞疗法和dgkα和/或dgkζ的抑制剂，所述方法包括：(a)向患有所述疾病或病症的受试者施用所述t细胞疗法，其中所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞；以及(b)向所述受试者施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
3、本文提供了t细胞疗法和dgkα和/或dgkζ的抑制剂的组合在治疗疾病或病症的方法中的用途，所述方法包括：(
4、本文提供了t细胞疗法和dgkα和/或dgkζ的抑制剂的组合在制造用于治疗受试者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
5、本文提供了一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
6、本文提供了用于在治疗受试者的疾病或病症的方法中使用的dgkα和/或dgkζ的抑制剂，所述方法包括向所述受试者施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中在开始施用所述抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
7、本文提供了dgkα和/或dgkζ的抑制剂在治疗疾病或病症的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中在开始施用所述抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
8、本文提供了dgkα和/或dgkζ的抑制剂在制造用于治疗受试者的疾病或病症的药物中的用途，其中在开始施用所述抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
9、本文提供了一种拯救t细胞疗法的工程化t细胞免于耗竭的方法，所述方法包括向受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
10、本文提供了一种用于减少或延迟t细胞疗法的t细胞的t细胞耗竭发作的方法，所述方法包括向受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
11、在一些任何所提供的实施方案中，所述人dgkα和/或dgkζ的抑制剂是dgkα的抑制剂，而不是dgkζ的显著抑制剂。在一些任何所提供的实施方案中，所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是dgkζ的抑制剂，而不是dgkα的显著抑制剂。在一些任何所提供的实施方案中，所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是dgkα和dgkζ的抑制剂。在一些任何所提供的实施方案中，所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂不是其他dgk的显著抑制剂。
12、在一些任何所提供的实施方案中，所述重组受体是嵌合抗原受体(car)。
13、在一些任何所提供的实施方案中，所述重组受体是工程化t细胞受体(etcr)。
14、在一些任何所提供的实施方案中，所述t细胞疗法的t细胞对于所述受试者是自体的。在一些任何所提供的实施方案中，所述t细胞疗法的t细胞对于所述受试者是同种异体的。
15、本文提供了一种治疗方法，所述方法包括：(a)向患有疾病或病症的受试者施用t细胞疗法，其中所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞；以及(b)向所述受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
16、在一些实施方案中，在开始施用所述t细胞疗法之后开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
17、本文提供了一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
18、本文提供了一种拯救t细胞疗法的工程化t细胞免于耗竭的方法，所述方法包括向受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
19、本文提供了一种用于减少或延迟t细胞疗法的t细胞的t细胞耗竭发作的方法，所述方法包括向受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
20、在一些任何所提供的实施方案中，在开始施用所述t细胞疗法之后1至28天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。在一些任何所提供的实施方案中，在开始施用所述t细胞疗法之后为或约1天、为或约2天、为或约3天、为或约4天、为或约5天、或为或约6天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
21、在一些任何所提供的实施方案中，在施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，在来自所述受试者的生物样品中总重组受体表达t细胞的至少或至少约10％、至少或至少约20％、至少或至少约30％、至少或至少约40％、或至少或至少约50％具有耗竭表型。
22、在一些任何所提供的实施方案中，当为或约在所述受试者的血液中检测到或可检测到所述t细胞疗法的细胞的峰值或最大水平时，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
3.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者施用DGKα和/或DGKζ的抑制剂，其中，在开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用T细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述T细胞疗法包括表达重组受体的工程化T细胞。
4.一种拯救T细胞疗法的工程化T细胞免于耗竭的方法，所述方法包括向受试者施用DGKα和/或DGKζ的抑制剂，其中，在开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用T细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述T细胞疗法包括表达重组受体的工程化T细胞。
5.一种用于减少或延迟T细胞疗法的T细胞的T细胞耗竭发作的方法，所述方法包括向受试者施用DGKα和/或DGKζ的抑制剂，其中，在开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用T细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述T细胞疗法包括表达重组受体的工程化T细胞。
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7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后为或约1天、为或约2天、为或约3天、为或约4天、为或约5天、或为或约6天开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂时，在来自所述受试者的生物样品中总重组受体表达T细胞的至少或至少约10％、至少或至少约20％、至少或至少约30％、至少或至少约40％、或至少或至少约50％具有耗竭表型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当为或约在所述受试者的血液中检测到或可检测到所述T细胞疗法的细胞的峰值或最大水平时，或者在所述受试者的血液中检测到或可检测到所述T细胞疗法的细胞的峰值或最大水平时的约一周内，开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
10.根据权利要求1-6和8-9中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后7至21天开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
11.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后7至14天开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
12.根据权利要求1-6和8-11中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后为或约7天、为或约8天、为或约9天、为或约10天、为或约11天、为或约12天、为或约13天、或为或约14天开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
13.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后15至21天开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
14.根据权利要求1-6、8-10和13中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后为或约15天、为或约16天、为或约17天、为或约18天、为或约19天、为或约20天、或为或约21天开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂的施用的开始与所述T细胞疗法的施用并行进行。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之前开始施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
17.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者施用T细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述T细胞疗法包括表达重组受体的工程化T细胞，其中，在开始施用所述T细胞疗法时，先前已经向所述受试者施用DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中，在施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂之前，已经用淋巴细胞清除疗法对所述受试者进行预调理，所述淋巴细胞清除疗法包括氟达拉滨和/或环磷酰胺的施用。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之前为或约1天或1天内、为或约2天或2天内、或为或约3天或3天内施用所述DGKα和/或DGKζ的抑制剂。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，在施用所述T细胞疗法之前，已经用淋巴细胞清除疗法对所述受试者进行预调理，所述淋巴细胞清除疗法包括氟达拉滨和/或环磷酰胺的施用。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
3.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
4.一种拯救t细胞疗法的工程化t细胞免于耗竭的方法，所述方法包括向受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
5.一种用于减少或延迟t细胞疗法的t细胞的t细胞耗竭发作的方法，所述方法包括向受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂，其中，在开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，先前已经向所述受试者施用t细胞疗法用于治疗疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后1至28天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后为或约1天、为或约2天、为或约3天、为或约4天、为或约5天、或为或约6天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂时，在来自所述受试者的生物样品中总重组受体表达t细胞的至少或至少约10％、至少或至少约20％、至少或至少约30％、至少或至少约40％、或至少或至少约50％具有耗竭表型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当为或约在所述受试者的血液中检测到或可检测到所述t细胞疗法的细胞的峰值或最大水平时，或者在所述受试者的血液中检测到或可检测到所述t细胞疗法的细胞的峰值或最大水平时的约一周内，开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
10.根据权利要求1-6和8-9中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后7至21天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
11.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后7至14天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
12.根据权利要求1-6和8-11中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后为或约7天、为或约8天、为或约9天、为或约10天、为或约11天、为或约12天、为或约13天、或为或约14天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
13.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后15至21天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
14.根据权利要求1-6、8-10和13中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之后为或约15天、为或约16天、为或约17天、为或约18天、为或约19天、为或约20天、或为或约21天开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂的施用的开始与所述t细胞疗法的施用并行进行。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之前开始施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
17.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者施用t细胞疗法用于治疗所述疾病或病症，所述t细胞疗法包括表达重组受体的工程化t细胞，其中，在开始施用所述t细胞疗法时，先前已经向所述受试者施用dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中，在施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂之前，已经用淋巴细胞清除疗法对所述受试者进行预调理，所述淋巴细胞清除疗法包括氟达拉滨和/或环磷酰胺的施用。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中在开始施用所述t细胞疗法之前为或约1天或1天内、为或约2天或2天内、或为或约3天或3天内施用所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，在施用所述t细胞疗法之前，已经用淋巴细胞清除疗法对所述受试者进行预调理，所述淋巴细胞清除疗法包括氟达拉滨和/或环磷酰胺的施用。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法包括每日施用为约200-400mg/m2，包含端值，任选地为或约300mg/m2的环磷酰胺，和/或为约20-40mg/m2，任选地为或约30mg/m2的氟达拉滨，持续2-4天，任选地持续3天，或者其中所述淋巴细胞清除疗法包括施用为约500mg/m2的环磷酰胺。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法包括每日施用为或约300mg/m2的环磷酰胺和为或约30mg/m2的氟达拉滨，持续3天。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中在所述淋巴细胞清除疗法之后2至7天向所述受试者施用所述t细胞疗法。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是dgkα的抑制剂，而不是dgkζ的显著抑制剂。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是dgkζ的抑制剂，而不是dgkα的显著抑制剂。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是dgkα和dgkζ的抑制剂。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂不是其他dgk的显著抑制剂。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是式(i)的化合物：
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是具有以下结构的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是具有以下结构的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
32.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是式(ii)的化合物：
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是具有以下结构的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐：
35.据权利要求32所述的方法，其中所述dgkα和/或dgkζ的抑制剂是具有以下结构的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐：
【专利技术属性】
技术研发人员：D·G·库格勒，J·秦，A·迈尔，R·奥尔森，M·维奇罗斯基，U·维拉帕尔蒂，C·P·达内，B·达斯古普塔，D·C·格伦费尔德，J·S·瓦里尔，H·拉哈曼，P·R·贾拉加姆，S·罗伊，P·西瓦库马尔，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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