本发明专利技术公开了一种王枣子乙素衍生物及其制备方法与应用，涉及药物化学技术领域，本发明专利技术以王枣子乙素为分子骨架，通过化学结构修饰的方法设计并合成了具有新型结构的王枣子乙素衍生物，并对其进行了药理学研究；结果显示，本发明专利技术所述王枣子乙素衍生物对炎症因子IL‑1β的表达具有较好的抑制作用，同时毒性较低，对小鼠急性结肠炎表现出较好的治疗作用，能够为新型抗炎药物的开发提供一定的研究思路。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种王枣子乙素衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
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技术介绍
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1、王枣子为唇形科香茶菜属植物香茶菜(isodon amethystoides)的地上部位。香茶菜属为唇形科植物的重要药用植物种属之一，该属植物分布于全国。自上世纪七十年代开始，以冬凌草、毛萼香茶菜、帚状香茶菜、溪黄草等为代表的香茶菜属药用物质基础及应用研究一直以来都热度不减。香茶菜属植物所含的次生代谢产物结构类型多样，主要为萜类和黄酮类化合物，以对映-贝壳杉烷型(ent-kauranoid)为代表的二萜类化合物在该科植物的分布有一定特点及趋向性，也是这类植物中生物活性如抗炎、抗肿瘤作用等相关的次生代谢产物，部分化合物具有极高的成药性。
2、安徽宿州为香茶菜属重要的野生分布地之一，为该属植物分布北缘，具有独特的药用和植物学价值，在当地具有悠久的药用历史。在宿州民间，香茶菜的地上部分入药名为王枣子、蚊虫不吃、百病不生等，可用于治疗恶疮、肿瘤、毒蛇咬伤等多种疾病，具有抗菌、消炎、抗氧化、抗肿瘤、抗血栓等功效。此外，该药材也作为当地的日常茶饮，是一种少有的药食两用中草药。目前对王枣子的研究较少，主要成分对映-贝壳杉烷型二萜，如王枣子甲素、王枣子乙素、蓝萼乙素、蓝萼甲素等。有文献记载，这类二萜化合物表现出广泛的生物活性，如抗菌消炎、抗氧化、抗肿瘤、抗血栓等，在开发应用上具有广阔前景。研究表明，王枣子乙素能显著抑制cona及lps诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖，可抑制细胞免疫及体液免疫，具有较强的免疫抑制作用。
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p>3、炎性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)是一组以慢性肠道炎症为特征的自身免疫性疾病主要包括两种类型：克罗恩病(crohn's disease，cd)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)。这两种疾病都可引起肠道黏膜层的慢性炎症，导致肠道功能紊乱和严重的消化道症状。炎性肠病的发病机制尚不完全清楚，但已有许多研究表明，遗传、环境和免疫因素在其发展中起到重要作用。遗传因素是炎性肠病发病的一个重要因素，家族史阳性的患者患病风险更高。环境因素如饮食、生活方式和感染等也与炎性肠病的发病相关。此外，免疫系统异常反应也被认为是炎性肠病的主要原因之一。炎性肠病的临床表现多样，包括腹痛、腹泻、便血、贫血、食欲不振等。疾病的严重程度和进展可能因个体差异而有所不同，从轻度到严重的病例都有可能发生。炎性肠病的治疗主要包括控制炎症、改善症状和预防复发。目前，常用的治疗方法包括药物治疗、手术干预和生物制剂等，但临床上的治疗仍然以缓解为主，并没有特效药。4、nlrp3炎症小体是一种细胞内多聚体结构，它在机体免疫应答中发挥着重要作用。炎症小体是由nod样受体蛋白3(nlrp3)、适配蛋白asc和半胱氨酸蛋白酶1(caspase-1)等分子组成的多聚体复合物。当机体受到感染、损伤或其他外界刺激时，nlrp3炎症小体会被激活，并促使caspase-1的激活，从而引发炎性细胞因子il-1β和il-18的产生。近年来，许多研究已经证实了nlrp3炎症小体在炎性肠病发展中的重要作用。研究表明，nlrp3炎症小体的过度活化与炎症肠病的发生和进展密切相关。因此，针对nlrp3炎症小体的抑制剂可能具有治疗炎性肠病的潜力。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术所要解决的技术问题在于借助化学结构修饰和化学合成技术手段，设计并合成了新型结构的王枣子乙素衍生物，以期发现具有高抗炎活性的小分子抑制剂，为新型抗炎药物的开发提供基础。
2、本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种王枣子乙素衍生物，其结构式如下：
4、
5、其中，r为吡啶或其衍生物。
6、本专利技术的第二个目的是提供一种前述的王枣子乙素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
7、(1)rcooh与n-叔丁氧羰基哌嗪发生酰胺缩合反应，得到中间体1；
8、(2)中间体1经脱boc保护基，得到中间体2；
9、(3)中间体2与王枣子乙素发生迈克尔加成反应，得到王枣子乙素衍生物。
10、反应路线如下：
11、
12、其中，r为吡啶或其衍生物。
13、本专利技术的第三个目的是提供一种药物组合物，含有前述的王枣子乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
14、本专利技术的第四个目的是提供一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分含有前述的王枣子乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
15、本专利技术的第五个目的是提供前述的王枣子乙素衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
16、本专利技术的有益效果是：本专利技术以王枣子乙素为分子骨架，通过化学结构修饰的方法设计并合成了具有新型结构的王枣子乙素衍生物，并对其进行了药理学研究；结果显示，本专利技术所述王枣子乙素衍生物对炎症因子il-1β的表达具有较好的抑制作用，同时毒性较低，对小鼠急性结肠炎表现出较好的治疗作用，能够为新型抗炎药物的开发提供一定的研究思路。
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【技术保护点】
1.一种王枣子乙素衍生物，其特征在于，其结构式如下：
2.权利要求1所述的王枣子乙素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述RCOOH与N-叔丁氧羰基哌嗪的摩尔比为1:(1～1.05)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述中间体2与王枣子乙素的摩尔比为1:(1～1.05)。
5.一种药物组合物，含有权利要求1所述的王枣子乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
6.一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，其特征在于：所述有效成分含有权利要求1所述的王枣子乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1所述的王枣子乙素衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种王枣子乙素衍生物，其特征在于，其结构式如下：
2.权利要求1所述的王枣子乙素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述rcooh与n-叔丁氧羰基哌嗪的摩尔比为1:(1～1.05)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述中间体2与王枣子乙素的摩尔比为1:...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩正宾，刘新华，石静波，申传璞，韩枫，
申请(专利权)人：宿州绿源中医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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