【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及阻断egf-egfr结合的多肽及其应用。
技术介绍
1、人表皮生长因子(egf，也称表皮生长因子)存在于包括人皮肤在内的各种细胞表面上且具有多种重要的生物学功能。人表皮生长因子受体(egfr，也称为erbb1、her1)是原癌基因c-erbb1的表达产物，是人表皮生长因子(egf)的细胞增殖和信号传导的受体，是表皮生长因子受体(her)家族成员之一，属于酪氨酸激酶受体，由三部分组成：胞外的配体结合区、单链跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。egfr胞外的配体结合区与配体结合后由单体变为二聚体，活化胞内的酪氨酸激酶区，主要激活stat、pi3-k、ras三条信号通路，其级联反应对细胞的增殖、分化、迁移、凋亡等各种生理活动具有重要作用。egf通过结合和激活egfr启动下游多条信号级联通路，在上皮细胞生理作用中扮演重要角色。然而，egf-egfr信号失调也可使机体发生病理性改变，与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。
2、据报道，egf在肝癌中高表达，与肿瘤分级呈正相关，egf通过诱导纤维连接蛋白(fn)促进肝癌细胞的迁移和侵袭，激活的egf-egfr信号与侵袭性表型和肝内转移相关；此外，egf-egfr激活的信号分子erk和akt分别磷酸化激酶pkm2的ser37和乙酰转移酶p300的ser1834，介导dickkopf-1蛋白(dkk1)启动子区组蛋白h3的磷酸化和乙酰化，协同增强dkk1转录表达，而dkk1则进一步通过诱导wnt信号效应分子β-连环蛋白(β-catenin)，进而促进肝癌转移
3、egfr突变和/或过度表达常见于多种恶性肿瘤，目前以egfr为肿瘤治疗靶点的临床药物主要为受体酪氨酸激酶抑制剂(tkis)和中和单克隆抗体(mabs)。以egfr为靶点的tkis主要包括吉非替尼(商品名：iressa)、厄洛替尼(商品名：tarceva)、埃克替尼(商品名：conmana)、奥西替尼(商品名：泰瑞沙)，以及2020年3月获中国国家药品监督管理局批准上市的阿美替尼(商品名：阿美乐)。tkis的不良反应主要表现为皮疹、腹泻等。以egfr为靶点的mabs包括人鼠嵌合型西妥昔单抗(商品名：erbitux)、全人型帕尼单抗(商品名：vectinbix)和人源化型尼妥珠单抗(商品名：泰欣生)，与tkis相比，mabs的特异性更强，但生产成本高，且存在皮疹、肺纤维化、发热、恶心、血压下降和头晕等不良反应。临床证据表明，虽然egfr分子靶向药物为放化疗效果不理想，以及失去手术机会的患者带来了曙光，但针对egfr疗法的有效反应是暂时的，表现为最初肿瘤的显著变小，随后反弹迅速生长，并对治疗产生耐药。越来越多的研究表明，egf作为egfr配体，与肿瘤的恶性进展密切相关，是抗肿瘤靶向治疗的新靶点。
4、综上所述，以egfr为肿瘤治疗靶点的临床药物存在毒副作用大或生产成本高等缺陷，鉴于多肽类药物具有选择性好、毒副作用小和生产成本低等优势，研发抗肿瘤细胞生长和转移的多肽类药物具有重要的现实意义和应用价值。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了提供一种能够阻断egf-egfr结合的药物多肽，该药物多肽与egf和/或egfr具有较高的亲和力。
2、为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种阻断egf-egfr结合的多肽或其药学上可接受的盐，该多肽的氨基酸序列包含以下氨基酸序列中的任意一种：
3、(1a)如seq id no：1或seq id no：2所示的第一氨基酸序列；
4、(1b)与所述第一氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；
5、(1c)在(1a)和(1b)所示的氨基酸序列的氨基末端和/或羧基末端连接标签蛋白或修饰的氨基酸序列；
6、(1d)对(1a)、(1b)和(1c)所示的氨基酸序列进行处理后得到的具有相同功能的氨基酸序列；所述处理为取代至少一个氨基酸、缺失至少一个氨基酸和添加至少一个氨基酸中的至少一种。
7、本专利技术的第二方面提供一种基因，该基因的核苷酸序列为能够编码前述第一方面中所述的阻断egf-egfr结合的多肽的氨基酸序列的核苷酸序列。
8、本专利技术的第三方面提供一种载体，该载体中含有前述第二方面中所述的基因。
9、本专利技术的第四方面提供一种宿主细胞，该宿主细胞中含有前述第三方面中所述的载体。
10、本专利技术的第五方面提供一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的前述第一方面中所述的阻断egf-egfr结合的多肽或其药学上可接受的盐。
11、本专利技术的第六方面提供前述第一方面中所述的阻断egf-egfr结合的多肽或其药学上可接受的盐、前述第二方面中所述的基因、前述第三方面中所述的载体、前述第四方面中所述的宿主细胞、前述第五方面中所述的药物组合物中的至少一种在用于制备预防和/或治疗与egf-egfr结合的信号通路相关的疾病的药物中的应用。
12、本专利技术提供的多肽经筛选获得，其能够有效阻断egf-egfr的结合，避免egfr被过度激活而导致细胞过度增殖形成肿瘤以及肿瘤细胞的转移，从而能够预防和/或治疗与其信号通路相关的疾病。
13、本专利技术的其它特征和优点将通过随后的具体实施方式部分予以详细说明。
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1.一种阻断EGF-EGFR结合的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，该多肽的氨基酸序列包含以下氨基酸序列中的任意一种：
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列还包含以下氨基酸序列中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述第二氨基酸序列如SEQ ID NO：3-SEQ ID NO：5中任意一种所示；和/或，
4.根据权利要求2或3所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，包含所述第一氨基酸序列或者所述第二氨基酸序列的多肽为环肽；和/或，
5.一种基因，其特征在于，该基因的核苷酸序列为能够编码权利要求1-4中任意一项所述的阻断EGF-EGFR结合的多肽的氨基酸序列的核苷酸序列。
6.一种载体，其特征在于，该载体中含有权利要求5所述的基因。
7.一种宿主细胞，其特征在于，该宿主细胞中含有权利要求6所述的载体。
8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1-4中任意一项所述的阻断EGF-EGFR结合的多肽或
9.权利要求1-4中任意一项所述的阻断EGF-EGFR结合的多肽或其药学上可接受的盐、权利要求5所述的基因、权利要求6所述的载体、权利要求7所述的宿主细胞、权利要求8所述的药物组合物中的至少一种在用于制备预防和/或治疗与EGF-EGFR结合的信号通路相关的疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述与EGF-EGFR结合的信号通路相关的疾病选自乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、食管癌、口腔癌、鼻咽癌、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、脑癌、胆管癌、甲状腺癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胃肠道间质瘤、骨髓瘤、间皮瘤、血液系统恶性肿瘤中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种阻断egf-egfr结合的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，该多肽的氨基酸序列包含以下氨基酸序列中的任意一种：
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列还包含以下氨基酸序列中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述第二氨基酸序列如seq id no：3-seq id no：5中任意一种所示；和/或，
4.根据权利要求2或3所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，包含所述第一氨基酸序列或者所述第二氨基酸序列的多肽为环肽；和/或，
5.一种基因，其特征在于，该基因的核苷酸序列为能够编码权利要求1-4中任意一项所述的阻断egf-egfr结合的多肽的氨基酸序列的核苷酸序列。
6.一种载体，其特征在于，该载体中含有权利要求5所述的基因。
7.一种宿主细胞，其特征在于，该宿主细胞中含有权...
【专利技术属性】
技术研发人员：王登，刘惠清，王芹芹，杨锦瑞，刘玲莉，许淑洁，董须丰，王新波，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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