用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物，属于医药领域。其特征在于该组合物由甘草次酸、有机碱、脂肪酸酯和醇按如下组成，重量百分比计为甘草次酸０．５％～１０％、有机碱０．５％～５％、脂肪酸酯３５％～９４％和醇５％～５０％；其中有机碱为二乙胺、三乙胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一种或两种以上的混合物，脂肪酸酯为Ｃ３～Ｃ１８脂肪酸酯中的一种或两种以上混合物，醇为Ｃ２～Ｃ１２脂肪醇中的一种或两种以上混合物。本发明专利技术显著提高甘草次酸经皮渗透速率，使甘草次酸小鼠皮肤渗透速率提高近２４０倍，该组合物可用于制备甘草次酸皮肤／经皮给药各种制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物。
技术介绍
甘草次酸是甘草的主要活性成分，口服经酶水解后，甘草酸变为活性糖苷配基甘 草次酸发挥作用(Wang Ζ, Kurosaki Y, Nakayama Τ. Mechanism of gastrointestinal absorption of glycyrrhizin in rats, Biol Pharm Bull,1994,17(10) 1399-1403), 具有免疫调节、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用，临床上还可以用于治疗慢性肝炎(Pompei R，Flore 0，Antonietta M，et al. Glycyrrhizic acid inhibits virus growth and inactivates virus particles. Nature，1979，281 (5733) :689_690· Yi H，Nakashima I，Isobe K. Enhancement of nitric oxide production from activated macrophages by glycyrrhizin. Am J Chin Med，1996，24(3-4) :271_278. Chung J G，Chang H L，Lin W C，et al. Inhibition of N-acetyltransferase activity and DNA-2—aminofluorene adducts by glycyrrhizic acid in human colon tumour cells. Food Chem Toxicol, 2000，38 (2-3) 163-172. Raphael, T J，Kuttan G. Effect of naturally occurring triterpenoids glycyrrhizic acid， ursolic acid， oleanolic acid and nomilin on the immune system. Phytomedicine,2003，10 (6-7) 483-489. Cinatl J，Morgenstem B， Bauer G， et al.Glycyrrhizin, and active component of liquorice roots， and replication of SARS-associated coronavirus .Lancet，2003，361 (9374) 2045-2046. Coon J T，Ernst E. Complementary and alternative therapies in the treatment of chronic hepatitis C:a systematic review .J Hepatol，2004， 40(3) 491-500) 0由于口服给药甘草酸有严重的副作用，例如血压升高、胃肠道刺激和伪 醛固酮症等，严重限制了甘草酸的临床使用(Wash L K, Bernard J D. Licorice-induced pseudoaldosteronism. Am J Hos Pharm，1975，32(1) :73_74· Ploeger B A, Meulenbelt J, DeJongh J. Physiologically based pharmacokinetic modeling of Glycyrrhizic acid,a compound subject to presystemic metabolism and enterohepatic cycling . Toxicol Appl Pharmacol, 2000,162(3) 177-188) 经皮给药系统避免了肝脏的首过效 应和胃肠的刺激，而且更安全更便捷，患者顺应性更好，对甘草酸是一种有吸引力的给药途 径。甘草酸的分子量为822. 92，尽管甘草酸经水解脱掉了两个葡萄糖醛酸成为甘草次酸，分 子量变为470. 69，但它的经皮渗透性仍然很差，研究结果表明，甘草次酸小鼠皮肤12小时 累计渗透量仅为10 μ g/cm2 (严新安等甘草次酸表观油水分配系数及其经皮渗透性的相关 性研究第五届外用制剂国际年会论文集P157-1632009年上海)，无法满足治疗剂量要求。 通常药物的IogP在2-3之间容易透过皮肤(丁平田，刘军田，郑俊民.用油/水分配系数 预测药物的经皮渗透性.中国医药工业杂志，1998，29 (4) :186-190)，而甘草次酸的油 水分配系数IogP = 6. 574。甘草次酸是弱酸性化合物，具有一个羧基。有文献报道相反的 离子可以通过掩蔽其极性基团而改变弱酸性或弱碱性化合物的脂溶性增加透过(Fang L，Numajiri SiKobayashi D.The use of complexation with alkanolamines to facilitate skin permeation of mefenamic acid· Int J Pharm，2003，262 (1-2) 13-22. Wang M Y，Yang Y Y，Heng P W S. Skin permeation of physostigmine from fatty acids-based formulations !evaluating the choice of solvent . Int J Pharm,2005,290(1-2) 25-36)。因此本专利技术通过对弱酸性的甘草次酸配以有机碱在非水环境下形成离子对增加甘 草次酸的经皮渗透性能。 HO甘草次酸的化学结构式
技术实现思路
本专利技术提供一种甘草次酸经皮传递的组合物，该组合物采用非水溶剂系统和有机 碱，可以提高甘草次酸的溶解度并降低其脂溶性，使其更容易通过角质层并快速向活性皮 肤分配，进而增大累积透过量。甘草次酸溶解在脂肪酸酯(如肉豆蔻酸异丙酯，IPM)中可以提高甘草次酸的经皮 渗透，由于甘草次酸在与皮肤具有良好相容性的脂肪酸酯中的溶解度比较低，考虑在脂肪 酸酯中加入一定比例的醇(如乙醇、丁醇、辛醇和十二醇等)增加甘草次酸的溶解度，因此 有机溶剂组合选用了脂肪酸酯与醇的组合。采用这种溶剂组合确实进一步提高了甘草次酸 的经皮渗透性，与对照组(生理盐水)相比，不同配比组合的体外小鼠经皮渗透试验，24小 时累积透过量平均增加了 30倍左右，这表明了提高甘草次酸在组合溶剂中的溶解度可使 透过量有所增加。然而，加入醇溶剂并没有使P值(皮肤渗透系数)产生明显变化，显示了 不同种类的醇的加入对角质层影响较小，无法有效改变甘草次酸在皮肤中的渗透性。一般认为，IogP = 2-3的药物比较容易渗透进入皮肤。角质层主要由角质细胞组 成，细胞间隙含有留醇、脂肪酸、各种脂质等成分，整体为疏水性，而活性表皮为水性组织， 密度和导电性仅比纯水略大，分子在其中的扩散性良好。本专利技术以通常采用体外透24h累积透过量对组合物组方进行优化，提高药物 的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物，其特征在于该组合物由甘草次酸、有机碱、脂肪酸酯和醇组成，按照重量百分比如下：甘草次酸０．５％～１０％；有机碱０．５％～５％；脂肪酸酯３５％～９４％；醇５％～５０％；所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一种或两种以上的混合物；所述的脂肪酸酯为Ｃ３～Ｃ１８脂肪酸酯中的一种或两种以上混合物；所述的醇为Ｃ２～Ｃ１２脂肪醇中的一种或两种以上混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汪晴，孙玉明，李哓辉，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]