本发明专利技术涉及减少非离子Ｘ－射线造影剂制备中与氨基间苯二甲酸双酰胺相关的杂质的方法。总体而言，本发明专利技术涉及非离子Ｘ－射线造影剂碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的制备。本发明专利技术还涉及用于提高这些非离子Ｘ－射线造影剂的工业制备中的中间体５－氨基－Ｎ，Ｎ′－双（２，３－二羟基丙基）－间苯二甲酰胺（或ＡＢＡ）的纯度的方法。具体而言，其涉及在ＡＢＡ的碘化反应前，通过在水介质中在ｐＨ为约１２－约１３下水解ＡＢＡ以使ＡＢＡ一甲酯转化为ＡＢＡ一元酸，从而有效地从ＡＢＡ中去除ＡＢＡ一甲酯和ＡＢＡ二聚物的方法。
【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉参考本申请要求享有于2009年7月21日提交的美国临时申请第61/227,086号的在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其全部公开内容在此引作参考。
总体而言，本专利技术涉及非离子X-射线造影剂的制备。本专利技术还涉及提高在非离子X-射线造影剂的工业制备中的中间体5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(或ABA)的纯度的方法。具体而言，本专利技术涉及在ABA碘化前从其中有效去除ABA一甲酯和ABA二聚物的方法。专利技术背景非离子X-射线造影剂构成了非常重要的一类大批量生产的药物化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘海醇(iohexol)”)、N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[(2-羟基乙酰基)-(2-羟基乙基)氨基]-2，4，6-三碘-苯-1，3-二甲酰胺(“碘佛醇(ioversol)”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此类化合物的重要实例。它们含有一个或两个三碘代苯环。碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的工业化生产涉及多步化学合成。最终药物必须符合管理机构设定的严格的纯度标准。纯度是极其重要的，同时通过优化每个合成步骤减少生产成本也是重要的。即使反应设计中很小的改进也可导致大规模生产中显著的节省。本改进涉及5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(也被称作氨基间苯二甲酸双酰胺、AIPA双酰胺或ABA)。ABA是碘克沙醇和碘海醇的工业制备中的常见中间体。例如，在制备碘克沙醇中典型的合成步骤之一是利用氯化碘碘化ABA以使ABA转化为5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)。参见方案1；还参见美国专利第6,441,235号和第6,274,762号。本专利技术涉及在ABA的碘化反应前去除ABA中的大量杂质。-->方案1专利技术简述本专利技术提供了用于在碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的工业规模合成中，在ABA的碘化反应之前消除ABA中的两种常见杂质ABA一甲酯和ABA二聚物的方法。具体而言，所述方法涉及在水介质中在pH为约12-约13下水解ABA以将ABA一甲酯转化为ABA一元酸。经过本方法后，ABA基本不含ABA一甲酯和ABA二聚物，其大大简化了后续的纯化步骤。专利技术详述ABA可以以其游离形式或盐酸盐作为用于碘克沙醇和碘海醇的合成中碘化的原材料。ABA的三种常见杂质为ABA一甲酯、ABA二聚物和ABA一元酸，如下所示：-->这些杂质可与ABA本身一同碘化。这些杂质中，碘化的ABA一元酸在稍后的纯化步骤中相对容易被去除。但我们已发现三碘代的ABA一甲酯和碘化的ABA二聚物极难在后续的纯化步骤中去除。例如，三碘代的ABA一甲酯在几乎所有的pH下非常稳定，并且其很难在后续的结晶步骤中去除。就杂质概括而言，由于碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇均具有严格的质量管理规格标准，因此将相关的碘化杂质的量限制在最小是重要的。若不减少ABA一甲酯和ABA二聚物的初始水平，则需要在合成的后期进行大量的纯化步骤(包括重结晶)。然而，另外的纯化步骤将增大生产成本或降低产量，原因在于合成的后期中新的纯化步骤致使中间体或最终药物损失。我们已发现ABA一甲酯的水平可通过碱水解以有效的方式减少。该水解在含水的反应介质中进行，所述反应介质包括含有水和另一种溶剂的混合物的介质。该水解的反应产物是ABA一元酸，其在ABA和后面的三碘代产物的结晶中很容易被去除。此外，ABA二聚物以相同的水解方法同时从ABA中去除。由于这些杂质从ABA中很早去除，因此所有后续步骤的产率均提高。例如，化合物B的纯度增大，因此化合物A的纯度增大，继而化合物A二聚化为碘克沙醇变得更有效。本专利技术的水解在约12-约13的pH下进行。我们已发现该pH范围提供合适的水解速率并同时防止ABA的酰胺侧链的水解。所述反应可在不超过1小时，优选不超过15-20分钟内完成，或甚至在1分钟之内完成。该反应通常在室温例如20-25℃下进行。反应后ABA一甲酯和ABA二聚物的水平可达到零。通常，根据HPLC观察，ABA一甲酯可从约0.4％-约0.7％减少至不超过约0.04％，ABA二聚物可从约0.1％减少至不超过约0.01％。根据HPLC分析，在反应中ABA一元酸的量通常从约0.2％-0.3％增加至约0.6-0.8％。本专利技术将通过以下的实施例作进一步阐述，下述实施例不应理解为将本专利技术限制-->于其中所述的特定方法的范围之内。实施例实施例1在室温下，在20分钟内向pH 2.0的ABA水溶液(200mL，38.8重量/重量％)中加入氢氧化钠水溶液(50重量/重量％，11mL)。观察到pH为13.0。中间HPLC分析显示ABA一甲酯的量从0.34％减少至0.09％。ABA二聚物的量未变化。10分钟后在pH13.0下HPLC显示ABA一甲酯进一步减少至0.00％而ABA二聚物从0.04％减少至0.02％。在15分钟内用盐酸(17.5重量/重量％，18mL)调整pH至3.0，杂质概况没有变化。实施例2在室温下，在20分钟内向pH 2.0的ABA水溶液(200mL，38.8重量/重量％)中加入氢氧化钠水溶液(50重量/重量％，16mL)。观察到pH为13.0。中间HPLC分析显示ABA一甲酯的量从0.34％减少至0.00％，ABA二聚物的量从0.04％减少至0.00％。ABA一元酸的量从0.16％增加至0.47％。10分钟后在pH 13.0下HPLC显示杂质概况没有变化，除了ABA一元酸的含量从0.47％增大至0.54％。在15分钟内用盐酸(17.5重量/重量％，34mL)调整pH至3.3没有再改变杂质概况。实施例3在室温下，在20分钟内向pH 2.0的ABA水溶液(100mL，38.8重量/重量％)中加入氢氧化钠水溶液(50重量/重量％，8mL)。观察到pH为13.0。中间HPLC分析显示ABA一甲酯的量从0.34％减少至0.00％，ABA二聚物的量从0.04％减少至0.00％。ABA一元酸的量从0.16％增加至0.52％。10分钟后pH13.0下HPLC显示杂质概况没有变化。在2分钟内用盐酸(17.5重量/重量％，17mL)调整pH至3.0没有改变杂质概况。实施例4在20-25℃下，在15-30分钟内向ABA-HCl水溶液(pH约为0)中加入氢氧化钠水溶液(50重量/重量％)至pH为12.5-13.0。ABA一甲酯的含量从约0.4％减少至不超过0.01％，ABA二聚物的含量从约0.1％减少至不超过0.01％。在15-60分钟内用盐酸(17.5重量/重量％)调整pH至2.5-3.0没有改变杂质概况。以上论述和/或引用的所有专利、期刊论文、出版物及其它文件在此引作参考。-->本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于在碘克沙醇、碘海醇或碘佛醇的大规模合成中调整５－氨基－Ｎ，Ｎ′－双（２，３－二羟基丙基）－间苯二甲酰胺（“ＡＢＡ”）或ＡＢＡ盐酸盐的方法，所述方法通过在水介质中在ｐＨ为约１２－约１３下水解ＡＢＡ以使ＡＢＡ一甲酯转化为ＡＢＡ一元酸来进行，其中ＡＢＡ在其碘化前基本上不含ＡＢＡ一甲酯和ＡＢＡ二聚物。
【技术特征摘要】
US 2009-7-21 61/227086;US 2009-10-1 12/5714571.一种用于在碘克沙醇、碘海醇或碘佛醇的大规模合成中调整5-氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：T哈兰德，OM霍梅斯泰德，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]
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