【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、慢性乙型肝炎病毒(chronic hepatitis b virus，hbv)感染是每年影响全世界数百万人的主要公共健康问题之一。某些核苷类似物逆转录酶(reverse transcriptase，rt)抑制剂(例如恩替卡韦(entecavir，etv))具有针对hbv抗性的高屏障(curr med res opin2005,21(11),1845-1856.)。
2、
3、逆转录酶抑制剂可在治疗由逆转录酶功能对病毒复制和病毒蛋白质产生至关重要的病毒(包括hbv)引起的病毒感染中是有效的。在hbv(其是dna病毒)的情况下，dna病毒聚合酶也具有逆转录酶功能，在复制期间从病毒rna中间体产生病毒dna。治疗hbv的一个抗病毒化合物实例是拉米夫定(lamivudine)。
4、由于患者的依从性挑战在于每日给药etv，因此已做出努力以促进etv的持续释放。例如，etv的前药是etv-棕榈酸酯，其表现出持续长至1个月的高于治疗水平的血浆水平(int.j.pharm.2018,543(1),52-59.)。
5、
技术实现思路
1、为了解决该挑战和其他，在多个实施方案中，本公开内容提供了根据式(i)的etv的生物活性前药或其可药用盐：
2、
3、其中，
4、r1是h或是x-lm，
5、m＝1或2；
6、x-lm是
7、-c(＝o)l，-c(＝o)ol，-c
8、每个l独立地选自(c1-22的直链和支链)烷基、(c3-22的直链和支链)烯基、(c3-7)环烷基、(chr)n-苯基和-chr-n(r)2，其中n＝0或1；
9、或者r1是-och(r)op(＝o)(oh)2、磷酸酯残基或其衍生物残基，所述磷酸酯残基或其衍生物残基包含单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸聚酯、磷酸酯酰胺化物(磷酸酯单酰胺化物和磷酸酯二酰胺化物)、硫代磷酸酯、硒代磷酸酯或硼代磷酸酯；
10、r是h、(c1-22)烷基、(c3-22)烯基、(c3-7)环烷基或(c6-c12)芳基；
11、r2是h或是x-lm；
12、或者r2是-och(r)op(＝o)(oh)2、磷酸酯残基或其衍生物残基，所述磷酸酯残基或其衍生物残基包含单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸聚酯、磷酸酯酰胺化物(磷酸酯单酰胺化物和磷酸酯二酰胺化物)、硫代磷酸酯、硒代磷酸酯或硼代磷酸酯，
13、并且其中r1和r2不同时是h。
14、在另外的实施方案中，本公开内容还提供了药物组合物，其包含如本文中所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
15、在另外的实施方案中，本公开内容提供了制剂，其包含如本文中所述的化合物或其可药用盐。所述化合物被混悬在包含基于水溶性纤维素的聚合物和非离子表面活性剂的水溶液中。
16、在另一个实施方案中，还提供了抑制病毒逆转录酶生物活性的方法。所述方法包括使表达具有逆转录酶生物活性的酶的病毒与有效量或浓度的如本文中所述的化合物或其可药用盐接触。
17、在另一些实施方案中，本公开内容提供了用于在患者中治疗或预防病毒感染(例如其中逆转录酶的抑制被作为医学指征的感染)的方法。所述方法包括向需要治疗或预防的患者施用有效量的如本文中所述的化合物或其可药用盐。
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1.式(I)化合物或其可药用盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自都是X-Lm。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中X-Lm是-C(＝O)L。
4.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自下表：
5.根据权利要求4所述的化合物11：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述衍射图还包含以下峰：11.74、19.48、25.00和27.16°2θ±0.20°2θ。
7.根据权利要求4所述的化合物36：
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述衍射图还包含以下峰：15.18、22.16、24.56和28.58°2θ±0.20°2θ。
9.根据权利要求4所述的化合物29：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述衍射图还包含以下峰：14.96、16.54、21.38和27.74°2θ±0.20°2θ。
11.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
12.
13.制剂，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物被混悬在包含基于水溶性纤维素的聚合物和非离子表面活性剂的水溶液中。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素及其盐，以及其组合。
15.根据权利要求13或14所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物选自甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素及其盐，以及其组合。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物是羧基甲基纤维素钠(CMC)。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯酸酐、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪胺、聚氧乙烯烷基酰胺、山梨糖醇酸酐脂肪酸酯和聚氧乙烯醚。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物以约0.1％至约2.0％(w/v)的量存在。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物以约0.3％至约0.8％(w/w)的量存在。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物以约0.5％(w/v)的量存在。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂以约0.1％至约2.0％(w/v)的量存在。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂以约0.3％至约0.8％(w/w)的量存在。
24.根据权利要求13至23中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂以约0.5％(w/v)的量存在。
25.根据权利要求13至24中任一项所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物是量为约0.5％(w/v)的CMC，并且所述非离子表面活性剂是量为约0.5％(w/v)的吐温80。
26.抑制病毒逆转录酶生物活性的方法，其包括使表达具有逆转录酶生物活性的酶的病毒与有效量或浓度的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐接触。
27.在患者中治疗病毒感染的方法，在所述感染中逆转录酶的抑制被作为医学指征，所述方法包括向所述患者施用有效量或浓度的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐。
28.用于在患者中治疗或预防病毒感染的方法，其包括向需要治疗或预防的所述患者施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述施用选自经口、肠胃外和植入物施用途径。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述化合物被配制为水性混悬剂或溶液剂，或者其被包封在包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的颗粒中以用于缓慢释放。
31.权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由乙型肝炎病毒(HBV)引起...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物或其可药用盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中r1和r2各自都是x-lm。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中x-lm是-c(＝o)l。
4.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自下表：
5.根据权利要求4所述的化合物11：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述衍射图还包含以下峰：11.74、19.48、25.00和27.16°2θ±0.20°2θ。
7.根据权利要求4所述的化合物36：
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述衍射图还包含以下峰：15.18、22.16、24.56和28.58°2θ±0.20°2θ。
9.根据权利要求4所述的化合物29：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述衍射图还包含以下峰：14.96、16.54、21.38和27.74°2θ±0.20°2θ。
11.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述可药用载体包含芝麻油、蓖麻油或其组合。
13.制剂，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物被混悬在包含基于水溶性纤维素的聚合物和非离子表面活性剂的水溶液中。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素及其盐，以及其组合。
15.根据权利要求13或14所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物选自甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素及其盐，以及其组合。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的制剂，其中所述基于水溶性纤维素的聚合物是羧基甲基纤维素钠(cmc)。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯酸酐、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪胺、聚氧乙烯烷基酰胺、山梨糖醇酸酐脂肪酸酯和聚氧乙烯醚。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯。
19.根据权利要求13至1...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿纳博·K·查特吉，阿尼尔·古普塔，安德斯·米卡尔·埃利亚森，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：
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