【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本公开涉及用于治疗血管生成病症(例如，先兆子痫)的新型血管生成靶标和新型寡核苷酸化合物。
技术介绍
1、先兆子痫(pe)是一种严重并逐渐致命的并发症，发生在全球5-8％的妊娠中并导致早产以及母亲和胎儿两者的发病率和死亡率增加。特征为高血压和蛋白尿的pe可以导致广泛的肾脏和肝脏损伤、溶血、血小板减少和死亡。
2、pe的母体症状主要是由高水平的胎盘分泌的可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sflt1)引起的，sflt1既是该疾病的诊断标志物又是预后标志物。研究证明了sflt1是用于治疗pe的可行治疗靶标。
3、之前的工作已经鉴定了靶向sflt1主要同工型以降低妊娠小鼠和非人灵长类动物中的胎盘和循环sflt1水平两者的sirna(turanov等人nat biotechnol.2018年11月19:10.1038/nbt.4297)。然而，仍然需要开发针对孕妇的治疗用途进行优化的sirna。
技术实现思路
1、本专利技术部分基于优化寡核苷酸的发现，所述优化寡核苷酸靶向编码sflt1蛋白而非全长flt1(fl-flt1)蛋白的mrna同工型。本专利技术的新型寡核苷酸可以用于治疗pe、产后pe、子痫和/或hellp综合征。本专利技术的新型寡核苷酸序列(例如，小干扰rna (sirna))已被工程化，以通过与fl-flt1中不存在的一种或多种序列(例如，编码一种或多种sflt1蛋白的mrna的一个或多个内含子区域)结合来选择性降低sflt1水平而不影响fl-flt
2、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。
3、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰；(9)有义链5'端的位置4、6、8、10和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(10)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。
4、在某些实施方案中，反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸。
5、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seq idno:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补。
6、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seq idno:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。
7、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和18中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。
8、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和18中的任一个或多个处的核苷酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双链RNA(dsRNA)分子，所述dsRNA包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
2.一种双链RNA(dsRNA)，所述dsRNA包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
3.一种双链RNA(dsRNA)分子，所述dsRNA包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
4.一种双链RNA(dsRNA)分子，所述dsRNA包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
5.一种双链RNA(dsRNA)分子，所述dsRNA包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
6.一种双链RNA(dsRNA)分子，所述dsRNA包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
7.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其中所述反义链长度为20个核苷酸。
8.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其中所述反义链长度为21个核苷酸。
9.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其中所述反义链长度为22个核苷酸。
10.如
11.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其中所述有义链长度为16个核苷酸。
12.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其中所述有义链长度为18个核苷酸。
13.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其中所述有义链长度为20个核苷酸。
14.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其包含15个碱基对至20个碱基对的双链区域。
15.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其包含15个碱基对的双链区域。
16.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其包含16个碱基对的双链区域。
17.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其包含18个碱基对的双链区域。
18.如权利要求1-6中任一项所述的dsRNA，其包含20个碱基对的双链区域。
19.如权利要求1-18中任一项所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含平末端。
20.如权利要求1-19中任一项所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含至少一个单链核苷酸突出端。
21.如权利要求20所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含约2个核苷酸至5个核苷酸的单链核苷酸突出端。
22.如权利要求1-21中任一项所述的dsRNA，其包含4-16个硫代磷酸酯核苷酸间键。
23.如权利要求1-21中任一项所述的dsRNA，其包含8-13个硫代磷酸酯核苷酸间键。
24.如权利要求1-23中任一项所述的dsRNA，其中所述有义链包含所述反义链和所述有义链之间的一个或多个核苷酸错配。
25.如权利要求1-24中任一项所述的dsRNA，其中所述反义链包含5'磷酸酯、5'-烷基膦酸酯、5'亚烷基膦酸酯或5'烯基膦酸酯。
26.如权利要求25所述的dsRNA，其中所述反义链包含5'乙烯基膦酸酯。
27.如权利要求1-26中任一项所述的dsRNA，其中功能部分连接到所述有义链的3'端。
28.如权利要求27所述的dsRNA，其中所述功能部分包括疏水部分。
29.如权利要求28所述的dsRNA，其中所述疏水部分选自由以下各项组成的组：脂肪酸、类固醇、开环类固醇、脂质、神经节苷脂、核苷类似物、内源性大麻素、维生素及其混合物。
30.如权利要求29所述的dsRNA，其中所述类固醇选自由胆固醇和石胆酸(LCA)组成的组。
31.如权利要求29所述的dsRNA，其中所述脂肪酸选自由二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十二烷酸(DCA)组成的组。
32.如权利要求29所述的dsRNA，其中所述维生素选自由胆碱、维生素A、维生素E及其衍生物和代谢物组成的组。
33.如权利要求27-32中任一项所述的dsRNA，其中所述功能部分通过接头连接至所述有义链。
34.如权利要求33所述的dsRNA，其中所述接头是可切割接头。
35.如权利要求34所述的dsRNA，其中所述可切割接头包含磷酸二酯键、二硫键、酸不稳定键或光可切割键。
36.如权利要求34或35所述的dsRNA，其中所述可切割接头包含具有磷酸二酯核苷酸间键的dTdT二核苷酸。
37.如权利要求35所述的dsRNA，其中所述酸不稳定键包括β-硫代丙酸酯键或羧二...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
2.一种双链rna(dsrna)，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
3.一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
4.一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
5.一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
6.一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：
7.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述反义链长度为20个核苷酸。
8.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述反义链长度为21个核苷酸。
9.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述反义链长度为22个核苷酸。
10.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述有义链长度为15个核苷酸。
11.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述有义链长度为16个核苷酸。
12.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述有义链长度为18个核苷酸。
13.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其中所述有义链长度为20个核苷酸。
14.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其包含15个碱基对至20个碱基对的双链区域。
15.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其包含15个碱基对的双链区域。
16.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其包含16个碱基对的双链区域。
17.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其包含18个碱基对的双链区域。
18.如权利要求1-6中任一项所述的dsrna，其包含20个碱基对的双链区域。
19.如权利要求1-18中任一项所述的dsrna，其中所述dsrna包含平末端。
20.如权利要求1-19中任一项所述的dsrna，其中所述dsrna包含至少一个单链核苷酸突出端。
21.如权利要求20所述的dsrna，其中所述dsrna包含约2个核苷酸至5个核苷酸的单链核苷酸突出端。
22.如权利要求1-21中任一项所述的dsrna，其包含4-16个硫代磷酸酯核苷酸间键。
23.如权利要求1-21中任一项所述的dsrna，其包含8-13个硫代磷酸酯核苷酸间键。
24.如权利要求1-23中任一项所述的dsrna，其中所述有义链包含所述反义链和所述有义链之间的一个或多个核苷酸错配。
25.如权利要求1-24中任一项所述的dsrna，其中所述反义链包含5'磷酸酯、5'-烷基膦酸酯、5'亚烷基膦酸酯或5'烯基膦酸酯。
26.如权利要求25所述的dsrna，其中所述反义链包含5'乙烯基膦酸酯。
27.如权利要求1-26中任一项所述的dsrna，其中功能部分连接到所述有义链的3'端。
28.如权利要求27所述的dsrna，其中所述功能部分包括疏水部分。
29.如权利要求28所述的dsrna，其中所述疏水部分选自由以下各项组成的组：脂肪酸、类固醇、开环类固醇、脂质、神经节苷脂、核苷类似物、内源性大麻素、维生素及其混合物。
30.如权利要求29所述的dsrna，其中所述类固醇选自由胆固醇和石胆酸(lca)组成的组。
31.如权利要求29所述的dsrna，其中所述脂肪酸选自由二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)和二十二烷酸(dca)组成的组。
32.如权利要求29所述的dsrna，其中所述维生素选自由胆碱、维生素a、维生素e及其衍生物和代谢物组成的组。
33.如权利要求27-32中任一项所述的dsrna，其中所述功能部分通过接头连接至所述有义链。
34.如权利要求33所述的dsrna，其中所述接头是可切割接头。
35.如权利要求34所述的dsrna，其中所述可切割接头包含磷酸二酯键、二硫键、酸不稳定键或光可切割键。
36.如权利要求34或35所述的dsrna，其中所述可切割接头包含具有磷酸二酯核苷酸间键的dtdt二核苷酸。
37.如权利要求35所述的dsrna，其中所述酸不稳定键包括β-硫代丙酸酯键或羧二甲基马来酸酐(cdm)键。
38.如权利要求33-37中任一项所述的dsrna，其中所述接头包括二价或三价接头。
39.如权利要求38所述的dsrna，其中所述二价或三价接头选自由以下各项组成的组：
40.如权利要求33-39中任一项所述的dsrna，其中所述接头包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸二酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或其组合。
41.如权利要求38-40中任一项所述的dsrna，其中当所述接头为三价接头时，所述接头进一步连接磷酸二酯或磷酸二酯衍生物。
42.如权利要求41所述的dsrna，其中所述磷酸二酯或磷酸二酯衍生物选自由以下各项组成的组：
43.如权利要求1-42中任一项所述的dsrna，其中所述有义链3'端的位置1和2处的核苷酸，以及所述反...
【专利技术属性】
技术研发人员：维格内什·纳拉扬·哈里哈兰，阿南特·卡鲁曼基，阿纳斯塔西娅·赫沃罗娃，萨拉·戴维斯，安娜贝勒·比斯坎萨，
申请(专利权)人：马萨诸塞大学，
类型：发明
国别省市：
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