【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，具体涉及2-乙酰噻吩、乙烯基溴化镁与甲胺盐酸盐合成(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的方法。
技术介绍
1、度洛西汀的分子式为c18h19nos，化学名为(s)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺，英文名为duloxetine。结构式如下：
2、
3、度洛西汀(duloxetine)，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有的双重抑制作用的新型抗抑郁药，还可用于用于治疗紧张性尿失禁、肥胖与疼痛。度洛西汀由美国礼来公司生产，并在2002年经美国fda批准用于治疗重症抑郁症。2004年，美国fda批准了补充适应症，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
4、基于结构分析发现，度洛西汀的含有一个立体异构中心，可生成(r)-和(s)-两种对映异构体。研究表明，(s)-异构体的活性比(r)-异构体的活性高两倍，从而突出了对映选择性合成的重要性。因此，(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成，作为合成度洛西汀的关键过程。目前，对于(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成主要分为两类：即化学合成(还原拆分法与不对称还原)和化学酶促合成。
5、在化学合成工艺中，主要分为还原拆分法与不对称还原。在还原拆分法中(黎建军.盐酸度洛西汀合成工艺研究[d].杭州：浙江工业大学，2017.)，黎建军等以2-乙酰噻吩、甲胺盐酸盐与多聚甲醛为原料，经mannich反应，合成n-甲基-l-(2-噻吩基)-1-丙酮。随后，使用kbh4
6、
7、在不对称还原方法(ep1510517,2005-03-02；ep2010003942,2010-01-14.)中，通过相似的方法制备n-甲基-l-(2-噻吩基)-1-丙酮后，使用几种常见的金属不对称催化剂，如(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)等，从而实现羰基的还原，生成(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体。
8、
9、在化学酶促合成方法中(合成化学,2018,26(6),450.)，徐峰等同样以以2-乙酰噻吩、甲胺盐酸盐与多聚甲醛为原料，经mannich反应，合成n-甲基-l-(2-噻吩基)-1-丙酮，收率为70％。随后，使用酮还原酶(kred)可直接将羰基还原为手性醇，生成(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体，收率为85.2％。
10、
11、基于上述的方法，存在以下问题：(1)在mannich反应中，虽然原料具有成本优势，但反应的总体收率偏低；(2)在羰基的不对称还原中，常需使用贵金属催化剂。虽然酶促反应具有环保性，但kred酶的成本也较高，且稳定性也存在一定的问题。
技术实现思路
1、为了解决上述的收率以及成本问题，本专利技术提供了一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，首先，使用廉价易得的2-乙酰噻吩与乙烯基溴化镁为原料，制备了1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇，收率高达98％，从而克服了mannich反应中收率偏低的问题。随后，1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇与甲胺盐酸盐在优化的条件下进行不对称形式氢胺化反应，从而合成(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇，作为合成度洛西汀的关键中间体，收率高达93％，纯度高达97％，ee高达96％，从而避免了羰基还原中贵金属催化剂以及kred酶的使用。
2、本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：
3、一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，包括如下步骤：
4、(1)1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇的合成：无需催化剂，2-乙酰噻吩与乙烯基溴化镁可直接进行亲核加成反应，生成1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇；
5、(2)(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成：1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇与甲胺盐酸盐在异丙醇溶剂中进行不对称形式氢胺化反应，从而获得(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇。
6、反应式为：
7、
8、上述的1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇的合成方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃。
9、上述的1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇的合成方法中，所述2-乙酰噻吩和乙烯基溴化镁的摩尔比为1:1.0～1.3，优选的摩尔比为1:1.1～1.2，更佳的摩尔比为1:1.1。
10、上述的1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇的合成方法中，所述的反应温度为-10～-15℃与20～30℃，所述的反应时间分别为2～4h与6～8h。
11、上述的1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为，反应液加入饱和nh4cl水溶液淬灭、ea萃取、有机相水洗、有机相干燥与过滤，减压蒸馏后得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇。
12、进一步更具体地，反应瓶中加入2-乙酰噻吩与无水thf，降温至-10～-15℃，n2置换三次，控制内温-10～-15℃，缓慢滴加乙烯基溴化镁的thf溶液，滴加结束后，保持内温-10～-15℃，继续反应2～4h。然后，将反应液内温升至20～30℃，继续反应6～8h；反应结束后，加入饱和nh4cl水溶液淬灭，加入ea萃取两次，合并的有机相，用饱和nacl水溶液和纯化水洗涤，有机相加入无水na2so4干燥与过滤，滤液减压蒸馏，得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇。
13、上述的(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成方法中，所述1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇与甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5～2.5，优选的摩尔比为1:1.9～2.1，更佳的摩尔比为1:2.0。
14、上述的(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成方法中，所述催化剂为ni(cod)2，用量为0.5～2.0mol％，优选地用量为1.0～2.0mol％，更佳的为1mol％。
15、上述的(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成方法中，所述手性配体为l1-l6(化学式如下式所示)，用量为0.5～2.0mol％，优选地用量为1.0～2.0mol％，更佳的为1mol％；
16、
17、所述手性配体优选为l2或者l3或者l4，更优选地手性配体为l4，
18、
19、r＝p-tbuc6h4。
20、上述的(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成方法中，所述碱为k3po4，用量为200～400mol％，优本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤1)、使用2-乙酰噻吩与乙烯基溴化镁为原料，制备得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇；
2.根据权利要求1所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中，将2-乙酰噻吩溶于无水THF中，降温至-10～-15℃，N2置换，控制内温-10～-15℃，然后滴加乙烯基溴化镁的THF溶液，滴加结束后，保持内温-10～-15℃，继续反应2～4h；再将反应液内温升至20～30℃，继续反应6～8h，反应结束，反应液后处理得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述2-乙酰噻吩和乙烯基溴化镁的摩尔比为1:1.0～1.3。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇与甲胺盐酸盐的摩尔比为1
5.根据权利要求1所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中不对称形式氢胺化反应的催化剂为Ni(COD)2，手性配体为L1～L6中任意一种，碱为K3PO4，溶剂为异丙醇。
6.根据权利要求5所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中不对称形式氢胺化反应中，催化剂用量为0.5～2.0mol％，手性配体用量为0.5～2.0mol％，碱用量为200～400mol％。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中不对称形式氢胺化反应时间为20～30h，所述反应温度为室温。
8.根据权利要求5所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，所述手性配体为L4，其结构式如下所示：
9.根据权利要求2所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)后处理步骤为：将反应液加入饱和NH4Cl水溶液淬灭、EA萃取、有机相水洗、有机相干燥与过滤，减压蒸馏后得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇。
10.根据权利要求1所述的一种(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)反应还包含后处理步骤，具体为，反应液减压蒸馏、pH调节至2～3、DCM萃取、pH调节至9～10、DCM萃取、干燥，滤液减压蒸馏后得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇。
...【技术特征摘要】
1.一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤1)、使用2-乙酰噻吩与乙烯基溴化镁为原料，制备得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇；
2.根据权利要求1所述的一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中，将2-乙酰噻吩溶于无水thf中，降温至-10～-15℃，n2置换，控制内温-10～-15℃，然后滴加乙烯基溴化镁的thf溶液，滴加结束后，保持内温-10～-15℃，继续反应2～4h；再将反应液内温升至20～30℃，继续反应6～8h，反应结束，反应液后处理得到1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇。
3.根据权利要求1所述的一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述2-乙酰噻吩和乙烯基溴化镁的摩尔比为1:1.0～1.3。
4.根据权利要求1所述的一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇与甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的一种(s)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中不对称形式氢胺化反应的催化剂为ni(cod)2，手性配体为l1～l6中任意一...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯彬彬，陆清，陶琪，
申请(专利权)人：江苏恒盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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