【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，尤其涉及一种千层纸素a的制备方法。
技术介绍
1、千层纸素a是从黄芩中提取的主要活性成分之一。已经证明，千层纸素a具有广泛的药理作用，包括较强的抗癌作用、抗炎、神经保护、抗凝、抗瘙痒等。千层纸素a的药理活性已在体内外进行了研究，这反映了其在疾病治疗中的潜力。因此，千层纸素a成为近些年黄酮类创新药研究的热点之一。
2、目前报道的千层纸素a的合成方法，均为半合成方法：以黄芩素(结构如式ⅶ所示)为原料，经过多步合成得到千层纸素a(例如中国专利cn 108456190b)。
3、
4、该方案的主要缺点为：起始物料黄芩素，目前主要通过提取的方式获得，因其天然含量相对较低，提取成本较高，周期较长，大大提高了千层纸素a的成本。本专利技术是一种千层纸素a的全合成方法，以式ii化合物为起始物料，经过几步常规反应，得到千层纸素a。式ii化合物简单易得，价格低廉，多篇文献均报道了其合成方法。因此，急需研发一种成本低，操作简单、周期短、易于产业化生产全的合成方法。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种千层纸素a的制备方法。本专利技术以式ii化合物2,6-双(苄氧基)苯-1,4-二醇为起始物料，该化合物简单易得，成本低廉；与现有的以黄芩素为起始物料半合成千层纸素a的方法相比，本专利技术为全合成方法，可大大降低千层纸素的合成成本，且本专利技术涉及的反应操作简单、周期短、易于产业化生产。
2、本专利技
3、一种千层纸素a的制备方法，包括以下步骤：
4、s1：式ii化合物发生michael加成反应得到式iii化合物或式iii-1化合物：
5、
6、s2：所述式iii化合物发生fc酰基化反应关环得到式iv化合物；或者所述式iii-1化合物发生fc酰基化反应关环得到式v化合物：
7、
8、s3：所述式iv化合物经过氧化得到式v化合物：
9、
10、s4：所述式v化合物经过甲基化得到式vi化合物：
11、
12、s5：所述式vi化合物经过脱去r1得到式i化合物：
13、
14、其中，所述r1为羟基保护基；所述r2为烷氧基或羟基。
15、优选的，所述羟基保护基为mom、苄基、三甲基硅基、乙酰基或磺酰基；和/或，所述烷氧基为甲氧基或乙氧基。
16、优选的，所述步骤s1中式ii化合物与肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物发生michael加成反应。
17、优选的，所述肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物的添加量为式ii化合物的1.0～1.5倍摩尔比。
18、优选的，所述肉桂酸衍生物为肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯或肉桂酸；和/或，所述苯丙炔酸衍生物为苯丙炔酸甲酯、苯丙炔酸乙酯或苯丙炔酸。
19、优选的，所述步骤s2在路易斯酸或质子酸催化剂存在的条件下进行；所述路易斯酸或质子酸催化剂的加入量为式iii化合物或式iii-1化合物的1.0～5.0摩尔比或质量比。
20、优选的，所述路易斯酸或质子酸催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚、多聚磷酸或硫酸。
21、优选的，所述步骤s3以二氧化锰、dmso-碘体系、琼斯试剂或戴斯马丁试剂作为氧化剂。
22、优选的，所述步骤s4以硫酸二甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯作为甲基化试剂。
23、优选的，所述步骤s1反应温度为50～150℃；所述步骤s2反应温度为50～150℃；所述步骤s2反应温度为50～150℃；
24、优选的，所述步骤s5中脱去r1的方式为加氢、酸解或碱解；
25、优选的，所述步骤s2以氯仿、甲苯、dmso、氯苯、硝基苯、多聚磷酸中的一种或几种作为溶剂；
26、所述步骤s4以甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或几种作为溶剂；
27、所述步骤s5以甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种作为溶剂。
28、与现有技术相比，本专利技术提供的一种千层纸素a的制备方法，具有以下优势：
29、本专利技术以式ii化合物2,6-双(苄氧基)苯-1,4-二醇为起始物料，通过式ii化合物与肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物发生michael加成反应得到式iii化合物或式iii-1化合物；式iii化合物或式iii-1化合物发生fc酰基化反应关环得到式iv化合物或式v化合物；式iv化合物经过氧化得到式v化合物；式v化合物经过甲基化得到式vi化合物；最终，式vi化合物经过脱保护得到式i化合物5,7-二羟基-6-甲氧基-2-苯基-4h-苯并吡喃-4-酮(千层纸素a)。该式ii化合物2,6-双(苄氧基)苯-1,4-二醇简单易得，成本低廉；与现有的以黄芩素为起始物料半合成千层纸素a的方法相比，本专利技术为全合成方法，可大大降低千层纸素的合成成本，且本专利技术涉及的反应操作简单，易于产业化生产。
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1.一种千层纸素A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基为MOM、苄基、三甲基硅基、乙酰基或磺酰基；和/或，所述烷氧基为甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求1所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中式II化合物与肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物发生Michael加成反应。
4.如权利要求3所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物的添加量为式II化合物的1.0～1.5倍摩尔比。
5.如权利要求3或4所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述肉桂酸衍生物为肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯或肉桂酸；和/或，所述苯丙炔酸衍生物为苯丙炔酸甲酯、苯丙炔酸乙酯或苯丙炔酸。
6.如权利要求1所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述步骤S2在路易斯酸或质子酸催化剂存在的条件下进行；所述路易斯酸或质子酸催化剂的加入量为式III化合物或式III-1化合物的1.0～5.0摩尔比或质量比。
7.如权利要求6所述的千层纸素
8.如权利要求1所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述步骤S3以二氧化锰、DMSO-碘体系、琼斯试剂或戴斯马丁试剂作为氧化剂。
9.如权利要求1所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述步骤S4以硫酸二甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯作为甲基化试剂。
10.如权利要求1所述的千层纸素A的制备方法，其特征在于，所述步骤S1反应温度为50～150℃；所述步骤S2反应温度为50～150℃；所述步骤S2反应温度为50～150℃；
...【技术特征摘要】
1.一种千层纸素a的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的千层纸素a的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基为mom、苄基、三甲基硅基、乙酰基或磺酰基；和/或，所述烷氧基为甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求1所述的千层纸素a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中式ii化合物与肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物发生michael加成反应。
4.如权利要求3所述的千层纸素a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中肉桂酸衍生物或苯丙炔酸衍生物的添加量为式ii化合物的1.0～1.5倍摩尔比。
5.如权利要求3或4所述的千层纸素a的制备方法，其特征在于，所述肉桂酸衍生物为肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯或肉桂酸；和/或，所述苯丙炔酸衍生物为苯丙炔酸甲酯、苯丙炔酸乙酯或苯丙炔酸。
6.如权利要求1所述的千层纸素a的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：李蔚仑，吴晓东，郑书岩，华阳，
申请(专利权)人：南京杰运医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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