【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的大环化合物，特别是具有激动剂活性的取代的大环化合物。
技术介绍
1、促食欲素是由外侧下丘脑及其周围区域内的神经元亚群合成并释放的神经肽。它由两种亚型组成：促食欲素a和促食欲素b。促食欲素a和促食欲素b与促食欲素受体结合。促食欲素受体是优先在脑中表达的g蛋白偶联受体。存在两种亚型(1型和2型)的促食欲素受体(细胞，第92卷，573-585，1998)。已知促食欲素受体的激活对于诸如维持觉醒、能量稳态、奖励加工和激励的多种中枢神经系统功能是重要的(saper等人，神经科学的趋势2001；yamanaka等人，神经元2003；sakurai，神经系统科学自然评论2014)。
2、嗜睡症(narcolepsy)是一种神经系统疾病，其导致白天过度嗜睡、肌肉麻痹(猝倒症)的突然发作和中断的睡眠模式(mahoney等人，神经系统科学自然评论，2019)。已知嗜睡症是由促食欲素神经元退化引起的。嗜睡症的症状可在经改造以使促食欲素神经元退化的转基因小鼠中建模，并且其症状可通过心室内施用促食欲素肽类来逆转(美国国家科学研究院期刊，第101卷，4649-4654，2004)。促食欲素-2受体敲除小鼠的研究已表明，促食欲素-2受体在维持觉醒方面发挥优先作用(细胞，第98卷，437-451，1999，神经元，第38卷，715-730，2003)。因此，促食欲素-2受体激动剂可为嗜睡症或诸如帕金森氏病的其他表现出白天过度嗜睡的病症的治疗剂(中枢神经系统药物，第27卷，83-90，2013；brain，第130卷，2007，1
3、推测对促食欲素-2受体具有激动剂活性的化合物可用作以下疾病的新型治疗剂：嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、诸如昏迷等意识障碍、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在帕金森氏病、吉兰-巴雷综合征或克莱恩-莱文综合征中)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质疏松有关的疾病、或败血症等。(细胞代谢，第9卷，64-76，2009；神经科学，第121卷，855-863，2003；呼吸，第71卷，575-579，2004；peptides，第23卷，1683-1688，2002；wo2015/073707；美国心脏病学会杂志，第66卷，2015，第2522-2533页；wo2015/048091；wo2015/147240)。
4、已报道了一些具有促食欲素-2受体激动剂活性的化合物(美国专利号8，258，163；wo2015/088000；wo2014/198880；药物化学杂志，第58卷，第7931-7937页；us20190040010；us20190031611；us20170226137)。然而，认为这些化合物例如在活性、药代动力学、向脑/中枢神经系统的渗透率或安全性方面并不令人满意，并且需要开发具有促食欲素-2受体激动剂活性的改进化合物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供具有促食欲素-2受体激动剂活性的取代的大环化合物。
2、因此，在初始方面，本专利技术提供了由式i-a所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中：
5、n是1、2或者3；
6、e选自以下所组成的组中：h，羟基，nrarb，c(＝o)nrarb，c1-c3亚烷基-nrarb，c1-c3烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c8环烷基，c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)，4-到10-元杂环基，c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，c6-c10芳基，c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)，5-到10-元杂芳基，和c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述c1-c3亚烷基-nrarb，c1-c3烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c8环烷基，c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)，4-到10-元杂环基，c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，c6-c10芳基，c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、c1-c3烷基或者c1-c3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
7、t是cr1r2或者o；
8、w是cr4r5或者o；
9、u是cr6r7；
10、x是cr8r9；
11、v是cr3或者n；
12、z是(cr12r13)m；
13、r选自以下所组成的组中：h，c1-c3烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c8环烷基，c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)，4-到10-元杂环基，c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，c6-c10芳基，c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)，5-到10-元杂芳基，和c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述c1-c3烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c8环烷基，c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)，4-到10-元杂环基，c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，c6-c10芳基，c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或者nrcrd中的一个或者一个以上所取代的；
14、ra，rb，rc和rd分别相互独立的是h或者未被取代的c1-c3烷基；
15、m是1，2，3，或者4；
16、并且进一步其中：
17、r1，r2，r4和r5分别相互独立的选自由h、羟基、卤素和氘所组成的组中；
18、或者，作为选择，r2和r5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
19、r3选自以下所组成的组中：h，氘，卤素，羟基和氰基；
20、或者，作为选择，r3和r1，与他们所附着的碳原子一起，形成c3-c5环烷基；
21、或者，作为选择，r3和r4，与他们所附着的碳原子一起，形成c3-c5环烷基；
22、r6，r7，r8，r9和r11分别相互独立的选自由h、羟基、卤素和氘所组成的组中；
23、每个r12和r13相互独立的选自由h，卤素，氘，未被取代的c1-c3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的c1-c3烷基所组成的组中；并且
24、r14，r15和r16分别相互独立的选自由h，未被取代的c1-c3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的c1-c3烷基所组成的组中；并且
25、每个r17和r18相互独立的选自由h，未被取代的c1-c3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的c1-c3烷基所组成的组中。
26、在一个实施方案中，这里提供了具有式i结构的式i-a所示的化合物或其药学上可接受的盐：
27、
28、其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是2。
4.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，T是CR1R2。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，T是O。
6.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，W是CR4R5。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，W是O。
8.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，V是CR3。
9.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C(＝O)NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基和C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
12.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
13.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：4-到7-元杂环基和C1-C3亚烷基-(4-到7-元杂环基)，其中所述4-到7-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到7-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
14.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，R选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
15.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中，R选自以下所组成的组中：C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-
16.根据权利要求1-4，6，或者8-15中任意一项所述的化合物，其中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。
17.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，m是1或者2。
18.根据权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中，m是1。
19.选自由以下所组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
20.一种式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，n是1。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中，n是2。
23.根据权利要求20-22中任意一项所述的化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是2。
4.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，t是cr1r2。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，t是o。
6.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，w是cr4r5。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，w是o。
8.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，v是cr3。
9.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，e选自以下所组成的组中：c(＝o)nrarb、c1-c3亚烷基-nrarb、c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c8环烷基、c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)、4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、c6-c10芳基、c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)、5-
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，e选自以下所组成的组中：c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c8环烷基、c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)、4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、c6-c10芳基、c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)、5-到10-元杂芳基和c1-c3亚烷基-
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，e选自以下所组成的组中：c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c8环烷基和c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)，其中所述c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c8环烷基或者c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、c1-c3烷基或者c1-c3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
12.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，e选自以下所组成的组中：4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、c6-c10芳基、c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)、5-到10-元杂芳基和c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、c6-c10芳基、c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)、5-到10-元杂芳基或者c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、c1-c3烷基或者c1-c3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
13.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，e选自以下所组成的组中：4-到7-元杂环基和c1-c3亚烷基-(4-到7-元杂环基)，其中所述4-到7-元杂环基或者c1-c3亚烷基-(4-到7-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、c1-c3烷基或者c1-c3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
14.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，r选自以下所组成的组中：c1-c3烷基、c2-c4烯基和c2-c4炔基，其中所述c1-c3烷基、c2-c4烯基或者c2-c4炔基是未被取代的或者被卤素、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或者nrcrd中的一个或者一个以上所取代的。
15.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中，r选自以下所组成的组中：c3-c8环烷基、c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)、4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、c6-c10芳基、c1-c3亚烷基-(c6-c10芳基)、5-到10-元杂芳基和c1-c3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述c3-c8环烷基、c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)、4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、c6-c10芳基、c1-c3亚烷基-
16.根据权利要求1-4，6，或者8-15中任意一项所述的化合物，其中，t是cr1r2，w是cr4r5和v是cr3。
17.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，m是1或者2。
18.根据权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中，m是1。
19.选自由以下所组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
20.一种式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，n是1。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中，n是2。
23.根据权利要求20-22中任意一项所述的化合物，其中，t是cr1r2。
24.根据权利要求20-22中任意一项所述的化合物，其中，t是o。
25.根据权利要求20-24中任意一项所述的化合物，其中，w是cr4r5。
26.根据权利要求20-24中任意一项所述的化合物，其中，w是o。
27.根据权利要求20-26中任意一项所述的化合物，其中，v是cr3。
28.根据权利要求20-27中任意一项所述的化合物，其中，e选自以下所组成的组中：c(＝o)nrarb、c1-c3亚烷基-nrarb、c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c8环烷基、c1-c3亚烷基-(c3-c8环烷基)、4-到10-元杂环基、c1-c3亚烷基-(4-到10-元杂...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·D·彭宁顿，崔永吉，黄霍安，B·M·阿奎拉，I·A·马格，胡元，J·R·伍兹，B·K·雷默，J·M·本齐恩，J·W·莱曼，M·R·哈尔，
申请(专利权)人：阿尔克姆斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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