【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及用于预防骨髓增殖性病症、降低患有骨髓增殖性病症的风险或治疗骨髓增殖性病症的matriptase-2(mt2)和/或tmprss6抑制剂。
技术介绍
0、背景
1、真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)和原发性骨髓纤维化(pmf)是费城(philadelphia)染色体(bcr-abl)阴性骨髓增殖性肿瘤。pv的特征是骨髓红细胞和巨核细胞增生、红细胞增多、疲劳、水源性瘙痒、微血管症状和症状性脾肿大(由ginzburg等人，leukemia.2018oct；32(10)：2105-2116综述)。该疾病是由造血干细胞中的驱动突变引起的。最常见的是，基因缺陷涉及janus激酶2(jak2)。jak2是非受体酪氨酸激酶，其转导促红细胞生成素受体(epor)以及粒细胞集落刺激因子和血小板生成素受体信号传导。jak2的激活触发调节红细胞前体细胞存活、增殖和分化的多个信号传导途径。最常见的jak2驱动突变是jak2 v617f，其导致组成型、促红细胞生成素不依赖的jak2/stat信号传导以及jak2/stat途径下游基因的上调(由ginzburg等人leukemia.2018oct；32(10)：2105-2116综述)。绝大多数pv患者(96％)为jak2 v617f阳性，它们中的2-3％在jak2外显子12中携带突变，并且在极少数情况下，在充当jak2负调节因子的基因中鉴定到突变，这表明jak2激活在pv病因学中的主要功能。此外，在约50％的et和pmf患者中发现了jak2 v617f
2、目前的治疗选项
3、在血细胞比容水平＞45％而无禁忌症的所有pv患者中，推荐使用阿司匹林进行原发性血栓形成预防。然而，由于出血风险，这一推荐已受到了质疑(valgimigli m，europeanheart journal(2019)40，618-620)。患者通常通过放血(即去除血液)进行治疗，以使血红蛋白和血细胞比容水平正常化，并且可以接受阿司匹林以进一步降低血栓形成的风险。然而，患有pv的患者在被诊断时，甚至在治疗性放血开始之前，经常患有缺铁(thiele等人，pathol res pract.2001；197(2)：77-84)。通过反复放血进一步加剧缺铁。虽然缺铁有利于减弱红细胞生成(红细胞的产生)的加速，但它也会引起认知障碍、疲劳和身体机能下降。这是因为铁不仅是红细胞生成所需的血红素和血红蛋白的基本组分，而且还是诸如骨骼肌和心肌等高耗氧组织中肌红蛋白和储氧蛋白的基本组分的事实。铁对于能量代谢也很重要，因为它是参与能量代谢的若干酶的组分，例如含血红素的酶细胞色素c和不含血红素的酶nadh脱氢酶以及乌头酸酶。其他酶，例如一氧化氮合酶、参与三磷酸腺嘌呤(atp)生成以及dna复制和修复的多种酶也需要铁。然而，尽管缺铁有广泛的影响，但pv患者不能通过补充铁来治疗，因为这会增加红细胞生成。这将逆转放血(也称为静脉切开术)的效果，从而再次增加血栓事件的风险。因此，患者目前必须忍受全身缺铁的影响。由于其性质，静脉切开术导致体液转移，并与包括头晕和昏厥在内的血管迷走神经反应相关。患有pv的患者具有长的中位生存(诊断后约14年)，并且在这段时间的大部分时间里，许多患者仅接受静脉切开术和阿司匹林治疗。
4、细胞减量疗法，例如羟基脲、干扰素α、白消安或jak2抑制剂(例如鲁索替尼)可以有效作为在使血红蛋白和血细胞比容水平正常化，从而减少放血需要中的二线疗法。然而，即使患者对细胞减量疗法有临床反应，它也不是治愈性的，并且也不会改变疾病的自然史。因此，年龄<60岁的患者通常维持放血(tefferi等人，blood cancer j.2018jan10；8(1).)，并且系统性缺铁的影响并未得到解决。由于缺乏替代选项，所以向无法耐受静脉切开术的患者施用细胞减量疗法。
5、正在开发的另一种疗法是使用微型铁调素。这些是肽衍生的铁调素激动剂。铁调素是主要在肝脏中产生的肽激素。它是胃肠道铁吸收的负调节剂，并控制铁从铁储存细胞(例如脾脏中的巨噬细胞)释放到循环中。铁调素通过经由唯一已知的细胞铁输出蛋白铁转运蛋白阻断铁的细胞释放，从而调节体内的铁平衡。升高的铁调素水平因此可以诱导铁限制，其是体内的铁可用性减少(mcdonald等人，american journal of physiology，2015，vol 08no.7，c539-c547)。微型铁调素经过改造以重现铁调素的铁限制效果。在pv的鼠类模型中显示，每周两次通过皮下注射施用微型铁调素在降低血红蛋白和血细胞比容水平中有效(casu等人，blood.2016jul 14；128(2)：265-276.)。同样，临床开发中的铁调素模拟物ptg300降低了健康志愿者中的血清铁和转铁蛋白饱和度(62nd ash annual meeting andexposition，abstract#482)。针对pv患者的临床2期研究显示，利用ptg300的治疗减少放血的需要，以将血细胞比容水平维持低于45％的范围内(62ndash annual meeting andexposition，abstract#482)。
6、新的治疗选项：抑制matriptase-2/tmprss6
7、本专利技术人已惊奇地发现了治疗骨髓增殖性病症例如pv的至少一些症状的不同途径。他们已发现蛋白质matriptase-2(mt2)的抑制剂可用于此类治疗。mt2是tmprss6基因的蛋白质产物，并且是ii型跨膜丝氨酸蛋白酶，其在铁稳态调节中发挥着关键作用。mt2是肽激素铁调素合成诱导的负调节剂。tmprss6主要在肝脏中表达，尽管在肾脏中也发现了高水平的tmprss6 mrna，其在子宫中水平较低，并且在许多其他组织中检测到的量要低得多(ramsay等人，haematologica(2009)，94(*6)，84-849)。
8、特别是通过减少tmprss6基因的表达来抑制mt2看起来是有前途的方法。tmprss6表达的抑制可以通过几种方式实现。一种方式是使用抑制性核酸，例如sirna或反义寡核苷酸(aso)。这些是短核酸，其通过引起编码这些蛋白质的mrna分子的靶向降解来抑制蛋白质的形成。此类基因沉默剂对于医学中的治疗应用变得越来越重要。对于此类核酸的药物开发，除其他外，必要的是它们可以经济地合成、代谢稳定、特异性靶向组织、能够进入细胞并在可接受的毒性限度内发挥作用。
9、能够通过本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.能够抑制TMPRSS6表达的双链核酸，其用于预防骨髓增殖性病症、降低患有骨髓增殖性病症的风险或治疗骨髓增殖性病症，其中所述核酸包含第一链和第二链，其中第一链序列包含与选自SEQ ID NO：6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34和36的序列中的任一个相差不多于3个核苷酸的至少15个核苷酸的序列。
2.根据权利要求1用于所述用途的核酸，其中所述第一链包含SEQ ID NO：6的序列。
3.根据权利要求1或权利要求2用于所述用途的核酸，其中所述第二链包含SEQ ID NO：7的序列。
4.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第一链和所述第二链形成长度为17-25个核苷酸的双链体区域。
5.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第一链和/或第二链的至少一个核苷酸是修饰的核苷酸。
6.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述核酸包含在所述第一链和/或所述第二链的末端两个或三个3′核苷酸和/或5′核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，并且任选地其中剩
7.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第一链包含SEQ ID NO：3的序列。
8.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第二链包含SEQ ID NO：1386或SEQ ID NO：1387的序列。
9.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述核酸与配体缀合。
10.根据权利要求9用于所述用途的核酸，其中所述配体包含(i)一个或多个N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)部分或其衍生物，和(ii)接头，其中所述接头将所述至少一个GalNAc部分或其衍生物缀合至所述核酸。
11.根据权利要求9或权利要求10用于所述用途的核酸，其中所述核酸与以下结构的配体缀合
12.用于预防骨髓增殖性病症、降低患有骨髓增殖性病症的风险或治疗骨髓增殖性病症的组合物，其包含权利要求1-11中任一项所限定的核酸以及溶剂和/或递送媒介物和/或生理学上可接受的赋形剂和/或载体和/或盐和/或稀释剂和/或缓冲剂和/或防腐剂和/或选自寡核苷酸、小分子、单克隆抗体、多克隆抗体和肽的其他治疗剂。
13.预防骨髓增殖性病症、降低患有骨髓增殖性病症的风险或治疗骨髓增殖性病症的方法，其包括向有治疗需要的个体施用药学有效量的权利要求1-11中任一项所限定的核酸或权利要求12中所限定的组合物。
14.根据权利要求1-9中任一项用于所述用途的核酸、或根据权利要求12用于所述用途的组合物、或根据权利要求13所述的方法，其中所述骨髓增殖性病症是：
15.根据权利要求1-9中任一项用于所述用途的核酸、或根据权利要求12用于所述用途的组合物、或根据权利要求13所述的方法，其中所述骨髓增殖性病症是真性红细胞增多症。
16.根据权利要求1-9中任一项用于所述用途的核酸、或根据权利要求12用于所述用途的组合物、或根据权利要求13所述的方法，其中所述骨髓增殖性病症是JAK2阳性真性红细胞增多症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.能够抑制tmprss6表达的双链核酸，其用于预防骨髓增殖性病症、降低患有骨髓增殖性病症的风险或治疗骨髓增殖性病症，其中所述核酸包含第一链和第二链，其中第一链序列包含与选自seq id no：6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34和36的序列中的任一个相差不多于3个核苷酸的至少15个核苷酸的序列。
2.根据权利要求1用于所述用途的核酸，其中所述第一链包含seq id no：6的序列。
3.根据权利要求1或权利要求2用于所述用途的核酸，其中所述第二链包含seq id no：7的序列。
4.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第一链和所述第二链形成长度为17-25个核苷酸的双链体区域。
5.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第一链和/或第二链的至少一个核苷酸是修饰的核苷酸。
6.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述核酸包含在所述第一链和/或所述第二链的末端两个或三个3′核苷酸和/或5′核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，并且任选地其中剩余核苷酸之间的键合是磷酸二酯键合。
7.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第一链包含seq id no：3的序列。
8.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述第二链包含seq id no：1386或seq id no：1387的序列。
9.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的核酸，其中所述核酸与配体缀合。...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·贝内特，SR·帕斯里查，A·吴，S·达梅斯，U·舍珀，
申请(专利权)人：赛伦斯治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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