【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗体，及其在治疗、预防或监测炎性皮肤和粘膜疾病或病症、或相关全身性疾病或病症、或全身性表现的炎性药物反应、或cd1a-表达恶性肿瘤(表达cd1a的恶性肿瘤)中的用途。
技术介绍
1、抗原呈递是宿主免疫的基本支柱之一，免疫系统通过抗原呈递检测包括感染、组织损伤和疾病在内的威胁，并精心策划定制的防御。抗原呈递包括抗原内化、加工和由呈递分子在专门的抗原呈递细胞(apc)表面上的展示。组织抗原的呈递以实现针对抗原源的免疫应答的最佳激活并消除威胁。抗原涵盖多种分子，包括肽、脂质和代谢物等。mhci和mhcii是在apc表面上表达的蛋白质，其与肽抗原结合并且主要分别呈递给cd8+t细胞和cd4+t细胞。这些t细胞亚群在细胞表面t细胞受体(tcr)识别mhc-结合肽抗原后被诱导发挥其效应子功能，使得能够实现对病原体和癌症的免疫。然而，无害抗原(例如过敏性疾病中的过敏原或自身免疫中的自身蛋白)的呈递失调，会导致宿主损伤、炎症和疾病。因此，靶向抗原呈递途径是调节随后的免疫应答的有力手段。
2、cd1分子构成了结构类似于mhci的抗原呈递分子家族。相比之下，cd1分子是相对非多态性的，并且cd1抗原结合沟富含疏水性氨基酸，能够呈递脂质物质。脂质是形成宿主和病原体细胞膜的重要组分的重要抗原，并且比蛋白质衍生的肽抗原更不易发生突变。cd1家族由细胞表面第1组分子cd1a/b/c和第2组cd1d和第3组cd1e组成。大多数对cd1脂质呈递和t细胞应答的理解来自对糖脂结合的cd1d的不变自然杀伤t细胞识别的研究，部分原因是cd1d
3、由呈递分枝杆菌脂质-基抗原的cd1a、cd1b或cd1c分子引导的t细胞应答与人类对结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌感染的免疫应答有关。cd1a限制性t细胞对其它更常见的致病性或共生细菌脂质的识别是正在进行的研究的主题，本文提供了一些数据。虽然mhc限制性t细胞对肽抗原的tcr识别通常对肽抗原具有高度特异性，但tcr识别的cd1模式更加多样化，具有高度脂质特异性应答(7)和交叉反应或甚至由直接tcr-cd1相互作用介导的明显脂质独立信号传导(8-10)，cd1a-自身反应性t细胞的情况也是如此。cd1a-自身反应性t细胞在某些情况下在识别小疏水性宿主-衍生的脂质后被激活，所述脂质嵌套在cd1a抗原结合沟内并且不突出，从而允许tcr与cd1a蛋白本身而不是与脂质相互作用。在这种情况下，脂质与大或带电荷头基的结合将阻止自身反应性tcr和cd1a之间的相互作用，从而阻止t细胞激活(11、12)。
4、cd1a是相对非多态性的，并因此在预防和/或治疗炎性皮肤和粘膜疾病和病症(例如特应性皮炎、牛皮癣、红斑狼疮或相关全身性疾病或病症)或全身性表现的炎性药物反应方面具有全人群的潜力，在这些疾病和病症或炎性药物反应中，cd1a-表达树突细胞亚群的频率发生改变，并且lc或响应性t细胞的迁移模式发生改变(13-15)。此外，cd1a与其它全身性病症有关，包括炎性肠病、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合症、甲状腺炎和神经退行性变(a1-amodi inflammatory bowel disease 2018 24：1225-1236；caporale jneuroimmunol 2006 177:112-8；jamshidian immunological investigations 2010 3:874-889；roura-mir j immunol 2005174:3773-80；wang aging 2019 11:4521-4535)。此外，cd1a可由某些恶性肿瘤表达，包括朗格汉斯细胞组织细胞增多症、t细胞淋巴瘤亚型、胸腺瘤亚型和罕见描述的其它恶性肿瘤，例如肥大细胞增多症亚型。
5、本专利技术的一个目的是提供抗-cd1a抗体。此类抗体特别有用于治疗或预防皮肤或粘膜的炎性疾病或病症，例如牛皮癣、皮肤炎、红斑狼疮或表现为炎性皮肤或粘膜疾病或病症的药物反应。此类抗体还可以有益于治疗或预防相关全身性疾病或病症、或全身性表现的炎性药物反应或治疗cd1a-表达恶性肿瘤。
技术实现思路
1、在一方面，本专利技术提供了一种能够结合cd1a的抗体或其抗原结合片段。该抗体或其抗原结合片段可以特异性结合cd1a。该抗体或其抗原结合片段可以优先结合cd1a。该抗体或其抗原结合片段可以诱导表达cd1a的细胞的细胞死亡。该抗体或其抗原结合片段可以阻断配体与cd1a的结合。
2、所述抗体或其抗原结合片段可以包含重链可变区，该重链可变区包含seq id no:3或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的互补决定区(cdr)3(cdr3)；和/或
3、所述抗体或其抗原结合片段可以包含轻链可变区，该轻链可变区包含seq id no:6或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的cdr3。
4、所述抗体或其抗原结合片段可以包含重链可变区，该重链可变区包含seq id no:11或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的cdr3；和/或
5、所述抗体或其抗原结合片段可以包含轻链可变区，该轻链可变区包含seq id no:14或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的cdr3。
6、所述抗体或其抗原结合片段可包含重链可变区，该重链可变区包含seq id no:19或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的cdr3；和/或
7、所述抗体或其抗原结合片段可以包含轻链可变区，该轻链可变区包含seq id no:22或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的cdr3。
8、所述抗体或其抗原结合片段可以包含重链可变区，该重链可变区包含seq id no:27或与其具有至少80％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的序列的cdr3；和/或
9、所述抗体或其抗原结合片段可以包本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合CD1a的抗体或其抗原结合片段，用于治疗或预防一种或多种炎性皮肤或粘膜疾病或病症、或一种或多种相关全身性疾病或病症、或一种或多种全身性表现的炎性药物反应、或一种或多种CD1a-表达恶性肿瘤。
2.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
3.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
4.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
5.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括ScFv或其它修饰形式。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被修饰以稳定和/或延长半衰期；任选地，其中所述修饰是聚乙二醇化。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人类IgG1同种型或人类IgG4同种型或其它天然或修饰的同种型。
10.根
11.一种核酸，编码权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
12.一种载体，包含权利要求11所述的核酸。
13.根据权利要求12所述的载体，其中所述载体是表达载体、质粒或病毒载体。
14.一种宿主细胞，包含权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、和/或权利要求12或权利要求13所述的载体。
15.根据权利要求14所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是细菌细胞或哺乳动物细胞。
16.一种药物组合物，包含一种或多种权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、权利要求12或权利要求13所述的载体、和/或权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞。
17.权利要求2-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、权利要求12或权利要求13所述的载体、权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞、或权利要求16所述的药物组合物，用于在医药中应用。
18.一种或多种权利要求2-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、一种或多种权利要求11所述的核酸、一种或多种权利要求12或权利要求13所述的载体、一种或多种权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞、或一种或多种权利要求16所述的药物组合物，用于在治疗或预防一种或多种炎性皮肤或粘膜疾病或病症、或一种或多种相关全身性疾病或病症、或一种或多种全身性表现的炎性药物反应、或CD1a-表达恶性肿瘤中应用。
19.根据权利要求18所述用于应用的一种或多种抗体或其抗原结合片段，其中所述一种或多种抗体或其抗原结合片段包含两种抗体或其抗原结合片段或者由两种抗体或其抗原结合片段组成，每种包含以下各项或由以下各项组成：
20.根据权利要求18或权利要求19所述用于应用的一种或多种抗体或其抗原结合片段、核酸、载体、宿主细胞或药物组合物，其中：
21.根据权利要求20所述用于应用的一种或多种抗体或其抗原结合片段、核酸、载体、宿主细胞或药物组合物，其中所述一种或多种炎性皮肤或粘膜疾病或病症是牛皮癣、皮炎、红斑狼疮、或表现为炎性皮肤或粘膜疾病或病症的药物反应中的一种或多种。
22.根据权利要求14-21中任一项所述用于应用的一种或多种抗体或其抗原结合片段、核酸、载体、宿主细胞或药物组合物，其中所述其抗原结合片段、核酸、载体、宿主细胞或药物组合物组合物旨在单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。
23.根据权利要求22所述用于应用的一种或多种抗体或其抗原结合片段、核酸、载体、宿主细胞或药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂选自包括以下各项的组：细胞毒性剂，抗炎剂例如类固醇，以及CAR-T细胞例如调节性或溶细胞性CAR-T细胞，或者表达或呈递一种或多种权利要求1-10中任一项所述的抗体或抗原结合片段的其它细胞。
24.一种或多种权利要求2-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、权利要求12或权利要求13所述的载体、权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞、或权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗或预防一种或多种炎性皮肤或粘膜疾病或病症、或一种或多种相关全身性疾病或病症、或一种或多种全身性表现的炎性药物反应、或一种或多种CD1a-表达恶性肿瘤的药物中的用...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结合cd1a的抗体或其抗原结合片段，用于治疗或预防一种或多种炎性皮肤或粘膜疾病或病症、或一种或多种相关全身性疾病或病症、或一种或多种全身性表现的炎性药物反应、或一种或多种cd1a-表达恶性肿瘤。
2.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
3.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
4.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
5.一种抗体或其抗原结合片段，包含：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括scfv或其它修饰形式。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被修饰以稳定和/或延长半衰期；任选地，其中所述修饰是聚乙二醇化。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人类igg1同种型或人类igg4同种型或其它天然或修饰的同种型。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是双特异性的或多特异性的。
11.一种核酸，编码权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
12.一种载体，包含权利要求11所述的核酸。
13.根据权利要求12所述的载体，其中所述载体是表达载体、质粒或病毒载体。
14.一种宿主细胞，包含权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、和/或权利要求12或权利要求13所述的载体。
15.根据权利要求14所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是细菌细胞或哺乳动物细胞。
16.一种药物组合物，包含一种或多种权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、权利要求12或权利要求13所述的载体、和/或权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞。
17.权利要求2-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求11所述的核酸、权利要求12或权利要求13所述的载体、权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞、或权利要求16所述的药物组合物，用于在医药中应用。
18.一种或多种权利要求2-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、一种或多种权利要求11所述的核酸、一种或多种权利要求12或权利要求13所述的载体、一种或多种权利要求14或权利要求15所述的宿主细胞、或一种或多种权利要求16所述的药物组合物，用于在治疗或预防一种或多种炎性皮肤或粘膜疾病或病症、或一种或多种相关全身性疾病或病症、或一种或多种全身性表现的炎性药物反应、或cd1a-表达恶性肿瘤中应用。
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷厄母·奥格，克莱尔·哈德曼，陈怡伶，
申请(专利权)人：牛津大学科技创新有限公司，
类型：发明
国别省市：
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